Ty thể- Bào quan tín hiệu

Navdeep S Chandel (2014): “Mitochondria as signaling organelles”, BMC Biology; 12: 34

Link bài gốc: https://drive.google.com/open?id=1V1_KTrwE2Dfj5vZzGDguIr0Kpb5paZ5R

Biên dịch: Phạm Ngọc Sơn

Tóm tắt

Khoảng 20 năm trước, một nghiên cứu ghi nhận, cytochrome c giải phóng từ ty thể có thể gây chết tế bào, đã khiến các nhà sinh học tế bào thay đổi suy nghĩ về ty thể. Trước đây, bào quan này chỉ được xem là vị trí sinh tổng hợp và sản xuất năng lượng cho tế bào, đến này, chúng ta ghi nhận bào quan với màng kép lipid này là một bào quan điều hòa tín hiệu tế bào. Chỉ trong vài năm, rất nhiều con đường tín hiệu lấy ty thể là trung tâm được khám phá, bao gồm cả việc giải phóng gốc tự do chứa oxy (ROS) và các phức hệ tín hiệu trên màng ngoài ty thể. Bên cạnh đó, khi ty thể bị mất hoạt động chức năng có thể dẫn đến các đáp ứng stress, điều này cho thấy, có mối liên hệ giữa trạng thái của ty thể với tế bào. Trong 10 năm, rất nhiều các chức năng tín hiệu của ty thể được công bố, ví dụ như giải phóng các sản phẩm chuyển hóa, khả năng di động của ty thể và các tương tác của nó với các bào quan khác như mạng lưới nội chất. Các nghiên cứu này đã đưa ra những vai trò cả về sinh lý lẫn bệnh lý của ty thể. Bài viết này sẽ tổng hợp lại những nghiên cứu gần đây về các con đường tín hiệu phụ thuộc ty thể.

-----

Hans Krebs đạt giải Nobel về Sinh lý học và Y học năm 1953 cho khám phá của ông về chu trình citric acid. Trong buổi lễ trao giải, ông phát biểu, ‘đây là chu trình cung cấp các chất trung giai hơn là cung cấp năng lượng ở các vi sinh vật, trong khi ở các loài động vật và các sinh vật khác, nó cung cấp cả năng lượng và các chất trung gian’. Câu nói này đã mô tả hai chức năng quan trọng của ty thể, đó là: cung cấp ATP, và tạo ra các sản phẩm chuyển hóa trung gian. Chu trình citric acid, hay còn được gọi tắt là chu trình TCA, tạo ra các chất chuyển hóa và các chất khử (NADH và FADH2). Các electron từ các chất khử này được chuỗi vận chuyển điện tử ty thể (ETC) sử dụng, kết hợp với các bơm đẩy proton đi qua màng trong ty thể, tạo ra thế gradient electron, cần cho cả quá trình tạo ATP và vận chuyển protein ra vào ty thể. Quá trình tạo ATP ở ty thể duy trì tỷ lệ ATP/ADP ở mức cao, đây là điều kiện cần thiết để khống chế trạng thái nhiệt động học cho các phản ứng sinh hóa. Ty thể cũng có khả năng tạo các protein có chứa nhân heme và porphyrin. Các sản phẩm chuyển hóa được sinh ra từ chu trình TCA là các chất khởi đầu cho phản ứng sinh tổng hợp các đại phân tử như lipid, carbohydrate, protein và nucleotide. Do đó, ty thể được xem như một bào quan tổng hợp năng lượng và vật chất cho tế bào, tuy nhiên, sự thay đổi về cấu trúc protein có tác động mạnh đến hoạt động của chu trình TCA và ETC, cho thấy sự xáo trộn của ty thể sẽ biểu hiện qua sự bất thường trong sinh tổng hợp vật chất và năng lượng.

Hình 1: Vai trò của ty thể

Trong hai thập kỷ qua, một số điểm đã được làm sáng tỏ, càng cho thấy mối liên hệ mất thiết giữa ty thể và các thành phần khác của tế bào thông qua các sản phẩm chuyển hóa (Hình 1). Một chức năng quan trọng của các sản phẩm này là đảm bảo thông tin liên lạc giữa tế bào và ty thể, nhằm giảm các sai lệch giữa nhu cầu trao đổi chất của tế bào và khả năng đáp ứng của ty thể. Vào những năm 1990, rất nhiều nhóm nghiên cứu đã có ý tưởng về các quá trình liên lạc giữa ty thể với tế bào chất. Các hướng nghiên cứu chính gồm (1) cytochrome c giải phóng từ ty thể có thể gây chết tế bào [1]; (2) ty thể giải phóng các gốc tự do chứa oxy (ROS) để hoạt hóa các quá trình biểu hiện gene thiếu oxy [2]; (3) vị trí của protein A-kinase-anchoring (AKAP) trên màng ngoài ty thể, cho phép enzyme PKA (cAMP-dependent protein kinase) phosphoryl hóa các chất trên màng ngoài ty thể [3,4]; và (4) tác động của quá trình mất hoạt động chức năng ty thể đến các heat shock protein (HSP) và các phân tử tín hiệu phụ thuộc canxi ở tế bào chất [5,6].

Nghiên cứu này hướng đến kết luận rằng ty thể là một bào quan tín hiệu thông qua bài tiết các sản phẩm của nó như protein, ROS và các chất chuyển hóa khác (Hình 2). Gần đây, các nhà khoa học đã làm sáng tỏ rất nhiều cơ chế khác nhau liên quan đến con đường tín hiệu giữa ty thể và các thành phần khác của tế bào. Các tín hiệu từ ty thể ra tế bào chất thường được gọi là tín hiệu ngược, trong khi tín hiệu từ tế bào chất vào ty thể thường là các tín hiệu xuôi, và đến những năm 1990, các nghiên cứu về tín hiệu xuôi mới chỉ ra dòng canxi từ tế bào chất vào ty thể có tác dụng điều hòa quá trình tổng hợp năng lượng [7]. Trong bài viết này, tôi sẽ bàn luận chủ yếu về các cơ chế tín hiệu ngược mà đặc biệt là trong điều kiện sinh lý và bệnh lý.

Hình 2: Tín hiệu từ ty thể

Tín hiệu điều hòa Cytochrome c từ ty thể

Giữa những năm 1990, các nhà sinh học ngỡ ngành trước hệ gene ty thể. Ty thể có chứa hệ gene của riêng nó và mã hóa cho một số protein ty thể. Làm thế nào mà DNA ty thể và DNA nhân cso thể phối hợp để duy trì hoạt động tế bào và nếu có sai lệch trong biểu hiện của 2 hệ DNA này thì dẫn đến tình trạng bệnh lý thế nào [8]. Ngược lại, tôi linh cảm thấy câu hỏi liên quan đến các phản ứng sinh hóa của ty thể sẽ sớm được giải quyết. Tôi đã lấy một bằng tiến sỹ về sự phụ thuộc oxy của enzyme cytochrome c oxidase [9, 10] vì tôi tin rằng có thể có những phản ứng sinh hóa thú vị trong điều kiện thiếu oxy, một điều kiện đặc trưng của các khối u, các bệnh thiếu máu cục bộ và trong quá trình phát triển in utero. Do đó, hoàn toàn bất ngờ khi Xiaodong Wang và cs (1996), với hướng tiếp cận sinh hóa, đã ghi nhận cytochrome c được giải phóng từ ty thể có thể gây chết tế bào động vật có vú [1]. Cytochrome c là một phân tử mang electron trong ty thể và tham gia và chuỗi vận chuyển điện tử ty thể, và không thể thiếu trong quá trình tạo ATP. Với tôi, đây là một phát kiến quan trọng trong nghiên cứu về ty thể. Ty thể không chỉ thú vì vì các hoạt động sinh hóa mà còn bỏi cách thức liên lạc giữa nó và các thành phần khác của tế nào. Sau đó, rất nhiều phòng thí nghiệm trên thế giới đã kiểm tra các cơ chế lý giải tại sao khi cytochrome c được giải phóng, tế bào có thể chết [11-13]. Giả thiết dẫn đến các thí nghiệm về chu trình tạo ATP, điện thế màng và lượng oxy tiêu thụ đến quá trình tế bào chết. đây đều là các cơ chế đã biết, nhưng rõ ràng rằng, sợi dây liên hệ giữa apoptosis và hiện tượng giải phóng cytochrome c của ty thể có thể được lý giải bằng một cơ chế khác thông qua sự liên lạc giữa ty thể và tế bào, đặc biệt là trong điều kiện sinh lý. Thật khó để tưởng tượng rằng ty thể lại đóng vai trò như một bào quan tín hiệu và dẫn đến sự chết của tế bào.

Tín hiệu điều hòa ROS ty thể

Giữa những năm 1990, hoạt động của enzyme NADPH oxidase được chứng minh là điều hòa các con đường tín hiệu trong chu trình tế bào thông qua phản ứng oxi hóa các gốc cysteine của protein, từ đó điều khiển hoạt động của các protein này [14-16]. Ngược lại, ROS ty thể (mROS) lại bị coi là chỉ được sản xuất trong điều kiện bệnh lý và gây thương tổn cho tế bào [17]. Tuy nhiên, cuối những năm 1990, mROS được coi là một phân tử tín hiệu quan trọng, liên lạc giữa ty thể và tế bào ngay cả trong điều kiện sinh lý bình thường. Các tín hiệu ngược trong điều kiện sinh lý lần đầu được ghi nhạn khi quan sát tế bào trong điều kiện thiếu oxy, một điều kiện kích thích sản sinh ROS, làm thay đổi hoạt độ của các yếu tố gây ra bởi trạng thái thiếu oxy (HIF) và kích thích các gene liên quan đến đáp ứng với điều kiện thiếu oxy [2, 18]. Sau đó, mROS được chứng minh là tham gia điều hòa chuyến hóa và là tín hiệu của thụ thể gây hoạt tử u [19-21]. Có tới 8 vị trí trên màng trong ty thể và chất nền có thể sinh ra ROS [22]. Các yếu tố điều hỏa lượng mROS bao gồm nồng độ oxy, trạng thái oxi hóa- khử của các phức hệ trong chuỗi vận chuyển điện tử và điện thế màng ty thể [23]. Các nghiên cứu trong suốt một thập kỷ đã ghi nhận, mROS tham ra điều hòa rất nhiều các quá trình sinh học như cảm biến oxy, tự thực bào, các đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và thu được. phân bào và biệt hóa ở tế bào gốc, cũng như các con đường tín hiệu hormone [24-28].

Một nhà khoa học từng đùa rằng “Nếu bạn không nghĩ ra được một cơ chế nào, hãy nói nó là ROS”. Câu nói đùa trên cũng phần nào đề cập đến một điểm rất đáng lưu ý, vì ROS liên quan đến rất nhiều các quá trình sinh học như phân bào, biệt hóa, thích ứng chuyển hóa, lão hóa, mặc dù không có dấu hiệu cụ thể nào cho thấy mROS có tham gia trong cá quá trình sinh học đó. Nhưng cần lưu ý rằng các đích tác động của mROS có thể nằm ở bất kỳ đâu trong chất nền ty thể, trong khoảng gian màng ty thể hoặc thậm chí trong tế bào chất. Hơn nữa, ở nồng độ cao, ROS có thể gây độc nên mROS luôn được duy trì ở ngưỡng thấp, đủ để thực hiện các phản ứng sinh học. Trong tế bào, lượng ROS sẽ thay đổi phụ thuộc vào phản ứng sinh học nào đang diễn ra. Ví dụ quá trình biệt hóa ở tế bào gốc, hai đặc điểm nổi bật của tế bào gốc là khả năng tự làm mới và khả năng biệt hóa thành các mô chuyên hóa [29, 30]. Trên mô hình tế bào gốc, khi lượng ROR duy trì ở nồng độ thấp, tế bào gốc bị bất hoạt, chúng chỉ tự làm mới và biệt hóa khi lượng ROS trong tế bào tăng lên [31-33]. Ngưỡng ROS cao là điều kiện cần để tế bào gốc tự làm mới và biệt hóa nhưng trong thời gian dài, yếu tố này sẽ khiến tế bào gốc bị kiệt quệ [34]. Do đó, lượng ROS do ty thể sinh ra và đích tác động của chúng trong các quá trình phân chia, biệt hóa và suy kiệt của tế bào gốc thực sự rất quan trọng trong việc hệ thống các mô hình tế bào gốc.

Một phát hiện thú vị trong 2 thập kỷ qua là tìm ra vai trò của tín hiệu mROS trong quá trình lão hóa. Ban đầu, người ta cho rằng, trong quá trình lão hóa, các ty thể bị sai hỏng sẽ tạo ra tạo ra một lượng lớn ROS,từ đó dẫn đến các thương tổn trên mô [35]. Tuy nhiên, các nghiên cứu về chất chống oxi hóa lại lại không ghi nhận khả năng kéo dài tuổi thọ của sinh vật mô hình cũng như các tác dụng có ích nào trong điều trị các bệnh liên quan đến tuổi tác của các chất chống oxi hóa [36]. Ngược lại, các thí nghiệm trên nấm Caenorhabditis elegans và chuột đã gợi ý, lượng ROS do ty thể sinh ra có thể hoặc hóa các con đường stress của tế bào và tăng tuổi thọ của tế bào [37-40]. Các nghiên cứu trong 2 thập kỷ qua đã cho thấy, ở nồng độ thấp, mROS cần để duy trì các quá trình sinh học, trong khi nếu lượng mROS tăng lên một chút sẽ kích hoạt các con đường nhằm thích ứng với stress, mà chỉ với lượng mROS rất cao mớ gây chết tế bào hoặc lão hóa.

Màng ngoài ty thể như một vị trí gắn tín hiệu

Giữa những năm 1990, chúng ta đã chứng minh được rằng AKAP có thể có liên quan chặt chẽ với màng ngoài ty thể, và trong những năm sau đó, các motif đích trên màng ngoài có thể gắn với AKAP đã được làm sáng tỏ [4, 41]. AKAP gắn với các serine/threonine kinase PKA phụ thuộc cAMP và gắn PKA với các protein đa tín hiệu để tạo nên hệ thống tín hiệu cho phép truyền tin đến các đích cụ thể của tín hiệu hiệu phụ thuộc PKA [42]. Ý nghĩa sinh học của việc AKAP gắn lên ty thể được chứng minh vào cuối những năm 1990, khi các nhà khoa học thầy rằng các yếu tố giúp tế bào sống kihcs thích quá trình phosphoryl hóa phụ thuộc PKA và bất hoạt BAD, một protein thuộc họ Bcl2 và liên kết đặc hiệu với màng ngoài ty thể [3]. Đối với quá trình aopotosis, các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra khi BAD gắn lên ty thể, nó cũng điều hòa cân bằng glucose nội bào [43, 44]. Trong một thập kỷ qua, tương tác giữa PKA, AKAP và ty thể được xem là đóng vai trò điều hòa các quá trình chuyển hóa oxi hóa, nhân đôi và hợp nhất của ty thể và các đáp ứng với tình trạng thiếu oxi [45, 46]. Điều này cho phép các tín hiệu của tế bào điều khiển hoạt động của ty thể thông qua hệ thống PKA-AKAP-ty thể. AKAP không chỉ đóng vai trò là vị trí bám của PKA, mà nó còn hoạt động như một protein điều hướng của các enzyme tín hiệu như kinase và phosphatase [47]. Dó đó, vẫn có rất nhiều các con đường tín hiệu khác phụ thuộc AKAP mà không phụ thuộc vào PKA cần được nghiên cứu.

Màng ngoài ty thể cũng đồng thời là vị trí gắn của các phức hệ điều hòa đáp ứng miễn dịch. Vào giữa những năm 2000, một protein tín hiệu chống virus của ty thể (MAVS) được phát hiện, đây là một adaptor của tín hiệu từ thụ thể RIG [48]. RNA sợ đơn của virus được RIG-1 nhận biết và hoạt hóa interferon loại I thông qua MAVS, một protein trên màng ngoài của ty thể [49, 50]. Interferon loại I (IFNα/β) được tiết ra ngay sau khi tế bào nhiễm virus. Các tế bào bị nhiễm sẽ sản sinh ra IFNβ ngày sau khi sinh ra IFNα. Các interferon loại I hoạt hóa các gene do chúng kiểm soát (ISG) cũng như con đường NF-κB. ISG mã hóa cho các protien kháng virus và chỉ được hoạt động khi các tế bào lân cận bị nhiễm virus. NK- κB hoạt hóa khiến các cytokine và chemokine proinflammatory được tăng cường sản xuất, dẫn đến sự tăng sinh các tế bào miễn dịch bẩm sinh cũng như đáp ứng T và B. Hiện tượng này giúp các tế bào kiểm soát được quá trình xâm nhiễm của virus [51]. Gần đây, màng ty thể cũng được ghi nhận là có liên quan đến hoạt động chức năng của các phân tử miễn dịch bẩm sinh như NLR và TLR [52-54]. Tuy nhiên, lý do vì sao các phân tử này lại cần phải liên kết với màng ngoài ty thể vẫn chưa được làm sáng tỏ [55]. Bên cạnh đó, ROS từ ty thể cũng đóng vai trò quan trọng trong các đáp ứng viêm và do đó, khống chế quá trình sản xuất ROS của ty thể cũng có thể là một trong các lý do khiến các phức hệ miễn dịch gắn lên màng ngoài ty thể [56, 57]. Ty thể, từ cộng sinh với tế bào vật chủ, đã tiến hóa để trở thành một alpha-proteobacteria, và do đó, tế bào có thể sử dụng dây chuyển – pathogen- ty thể - như một vũ khí chống lại các nguồn gây bệnh từ bên ngoài.

Tín hiệu mất hoạt động chức năng ty thể

Ở trên, tôi đã mô tả vai trò tín hiệu của ty thể trong điều kiện bình thường. Tuy nhiên, sẽ ra sao khi ty thể bị mất hoạt động chức năng. Mất hoạt động chức năng ty thể được định nghĩa là khi ty thể không chuyển hóa và tạo ATP, hay xuất/nhập protein, hiện tượng này xảy ra khi một chất, ví dụ như oxy, không đủ cho chu trình ETC hoặc các biến đổi di truyền dẫn đến sự mất cân bằng protein ty thể. Vậy làm thế nào mà một ty thể bị mất hoạt động chức năng có thể liên lạc với phần còn lại của tế bào? Minh chứng đầu tiên ghi nhận mối liên lạc này bắt nguồn từ giữa những năm 1990, khi một công trình ghi nhận, việc mất DNA ty thể sẽ kích thích nhân phiên mã các protein heat shock (HSP) ty thể mà không phải là HSP tế bào chất [5]. Đến cuối những năm 1990, một báo cáo khác cũng cho thấy khi điện thế màng ty thể giảm mạnh sẽ làm tăng nồng độ canxi ở tế bào chất, thí nghiệm này cho thấy khi không có DNA ty thể, tế bào sẽ kích hoạt các con đường tín hiệu liên quan [6]. Các nghiên cứu sau này cũng chứng minh, khi tích tụ một lượng lớn unfold protein trên chất nền ty thể cũng kích thích biểu hiện các gene mã hóa HSP ty thể, hiện tượng này được gọi là đáp ứng mtUPR [58]. Ý nghĩa thực sự của đáp ứng này chỉ bắt đầu được giải đáp từ cuối những năm 2000 khi làm thí nghiệm trên C. elegans [59, 60]. Các nghiên cứu tiếp dó cũng chứng minh khi ty thể mất hoạt động chức năng, nó kích hoạt mtURP, làm tăng tuổi thọ của C.elegans [61, 62]. Rối loạn chức năng ty thể ở mức độ nhẹ có thể kích thích tế bào gây ra các đáp ứng stress, nếu tình trạng này kéo dài có thể khiến tế bào loại bỏ ty thể thông qua quá trình mitophagy [63]. Một tế bào có chứa một tập hợp các ty thể có hoạt động động chức năng và mất hoạt động chức năng, các ty thể mất hoạt động chức năng sẽ gửi đi tín hiệu kích thích tế bào đáp ứng stress ví dụ như tăng sinh HSP ty thể, quá trình này chỉ dừng lại khi các ty thể sai hỏng bị loại bỏ bởi mitophagy (Hình 3). Khi mitophagy gặp sự cố, nó sẽ gây tích tụ nhiều ty thể mất hoạt động chức năng trong tế bào, dẫn đến sự mất ổn định lượng canxi, tăng sinh mất kiểm soát ROS và mất khả năng chuyển và tạo ATP [64, 65].

Hình 3: Mất hoạt động chức năng ty thể dẫn đến Mitophagy và đáp ứng stress

Các phương pháp liên hệ mới giữa ty thể và tế bào

Chỉ trong vài năm qua, nhiều phương thức liên lạc mới giữa ty thể và phần còn lại của tế bào được khám phá, bao gồm việc ty thể giải phóng các sản phẩm chuyển hóa, hoạt hóa AMPK, và thay đổi động học ty thể. Ở đây, tôi sẽ tóm tắt lại các hướng nghiên cứu mới. Các sản phẩm chuyển hóa có thể tham gia vào kiểm soát dẫn truyền tín hiệu, đặc biệt là các quá trình acetyl hóa và methyl hóa DNA và hisotn [66]. Ty thể cũng tạo ra acetyl-CoA và S-Adenosylmethionine (SAM) để hỗ trợ cho các phản ứng aceyl và methyl hóa này. Do đó, sự thay đổi đặc điểm sinh học của ty thể có thể ảnh hưởng tới trạng thái biểu sinh của tế bào [67-69]. Quá trình acetyl hóa này cũng có thể làm giảm khả năng xúc tác của các enzyme chuyển hóa [70]. Khi ty thể mất khả năng tổng hợp ATP (ví dụ trong trạng thái thiếu máu cục bộ), chúng có thể sinh ra các tín hiệu làm tăng lượng AMP và adenosine, kết quả là hoạt hóa AMPK kinase, làm nhiều quá trình đồng hóa bị dừng lại và thay vào đó là các quá trình dị hóa như autophagy được tăng cường để đảm bảo nguồn cung cấp các chất chuyển hóa [71]. Adenosine được giải phóng ra có thể tham gia kích hoạt các thụ thể G-protein [72, 73]. Do đó, các sản phẩm chuyển hóa và adenosine nucleotide ngoài việc tham gia vào các hoạt động sinh tổng hợp và sinh năng lượng, chúng cũng đồng thời hoạt động như một phân tử tín hiệu.

Các đặc điểm sinh học của ty thể đã nhanh chóng được làm sáng tỏ trong những thập kỷ vừa qua, đem đến những cái nhìn mới mẻ về động học ty thể [74]. Trong khi cơ chế phân tử giúp ty thể có khả năng di chuyển bên trong tế bào vẫn cần được làm sáng tỏ, nhưng chúng ta biết rằng chắc hẳn quá trình này cần sự điều hường của các phân tử tín hiệu [75]. Ví dụ, trong điều kiện thiếu oxy, ty thể di chuyển gần tới nhân, cho phép giải phóng ROS vào nhân tế bào, kích thích các gene liên quan phiên mã [76]. Ở các tế bào khỏe mạnh, ty thể thường tồn tại ở dạng dài và liên kết với nhau để tạo dạng sợi, trong đó, tốc độ phân mạch và hợp nhất được kiểm soát chặt chẽ [77]. Sự phân mạch quá mức sẽ phá vỡ cấu trúc dạng sợi, tạo thành các điểm nhỏ và gây mất hoạt động chức năng ty thể. Các nghiên cứ gần đây đã chứng minh, tốc độ hợp nhất và phân mạch ở ty thể được điều tiếu thông qua các tín hiệu của tế bào. Ở tế bào phôi tim và tế bào gốc phôi chuột, sự tăng hoạt độ của protein calcineurin phụ thuộc Ca²⁺ và tín hiệu Notch1 đã phá vỡ sự hợp nhất tạo mạch của ty thể, từ đó ngăn cẳn quá trình biệt hóa từ tế bào gốc phôi thành tế bào cơ tim [78].

Cuối cùng, ty thể gắn vào các Subdomain của lưới nội chất hạt (ER) thông qua MAM [79]. Ban đầu, MAM được cho là tham gia vào quá trình truyền tín hiệu Ca²⁺giữa ER và ty thể nhằm điều tiết lượng canxi nội bào [80]. Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây lại cho thấy MAM điều khiển khả năng di chuyển cũng như hình dạng của ty thể, ngoài ra còn điều hóa quá trình tạo ROS và ATP, autophage, ER stress và các tín hiệu miễn dịch [81].

Tất cả các phương thức liên hệ trên đây của ty thể được liệt kê và tóm tắt ở hình 4.

Hình 4: Các phương pháp liên hệ mới giữa ty thể và tế bào

Kết luận

Trong những thập kỷ qua, đã có rất nhiều các khám phá khoa học về di truyền học ty thể, sinh học tế bào và hóa sinh [82]. Các nghiên cứu trên đã mở ra cơ hiệu điều khiển các con đường tín hiệu của tế bào ở trong cả điều kiện sinh lý và bệnh lý. Mặc dù chúng ta đã làm sáng tỏ được một số phương thức truyền tín hiệu, nhưng vẫn còn rất nhiều các khía cạnh nữa cần được làm sáng tỏ. Với những hiểu biết mới về các con đường tín hiệu, hy vọng con người sẽ phát triển các liệu trình làm thuyên giảm triệu chứng của các bệnh như tiểu đường, ung thư, thoái hóa thần kinh, cũng như cung cấp những bằng chứng mới về quá trình tiến hóa của tế bào nhân thực.

Tài liệu tham khảo

Liu X, Kim CN, Yang J, Jemmerson R, Wang X: Induction of apoptotic program in cell-free extracts: requirement for dATP and cytochrome c. Cell 1996, 86:147–157.
Chandel N, Maltepe E, Goldwasser E, Mathieu C, Simon M, Schumacker P: Mitochondrial reactive oxygen species trigger hypoxia-induced transcription. Proc Natl Acad Sci U S A 1998, 95:11715–11720.
Harada H, Becknell B, Wilm M, Mann M, Huang LJ, Taylor SS, Scott JD, Korsmeyer SJ: Phosphorylation and inactivation of BAD by mitochondria-anchored protein kinase A. Mol Cell 1999, 3:413–422.
Chen Q, Lin RY, Rubin CS: Organelle-specific targeting of protein kinase AII (PKAII). Molecular and in situ characterization of murine A kinase anchor proteins that recruit regulatory subunits of PKAII to the cytoplasmic surface of mitochondria. J Biol Chem 1997, 272:15247–15257.
Martinus RD, Garth GP, Webster TL, Cartwright P, Naylor DJ, Hoj PB, Hoogenraad NJ: Selective induction of mitochondrial chaperones in response to loss of the mitochondrial genome. Eur J Biochem 1996, 240:98–103.
Biswas G, Adebanjo OA, Freedman BD, Anandatheerthavarada HK, Vijayasarathy C, Zaidi M, Kotlikoff M, Avadhani NG: Retrograde Ca2+ signaling in C2C12 skeletal myocytes in response to mitochondrial genetic and metabolic stress: a novel mode of inter-organelle crosstalk. EMBO J 1999, 18:522–533.
Rizzuto R, Brini M, Murgia M, Pozzan T: Microdomains with high Ca2+ close to IP3-sensitive channels that are sensed by neighboring mitochondria. Science 1993, 262:744–747.
Wallace D: A mitochondrial paradigm of metabolic and degenerative diseases, aging, and cancer: a dawn for evolutionary medicine. Annu Rev Genet 2005, 39:359–407.
Chandel NS, Budinger GR, Schumacker PT: Molecular oxygen modulates cytochrome c oxidase function. J Biol Chem 1996, 271:18672–18677.
Chandel N, Budinger G, Choe S, Schumacker P: Cellular respiration during hypoxia. Role of cytochrome oxidase as the oxygen sensor in hepatocytes. J Biol Chem 1997, 272:18808–18816.
Vander Heiden MG, Chandel NS, Williamson EK, Schumacker PT, Thompson CB: Bcl-xL regulates the membrane potential and volume homeostasis of mitochondria. Cell 1997, 91:627–637.
Kluck RM, Bossy-Wetzel E, Green DR, Newmeyer DD: The release of cytochrome c from mitochondria: a primary site for Bcl-2 regulation of apoptosis. Science 1997, 275:1132–1136.
Gross A, Jockel J, Wei MC, Korsmeyer SJ: Enforced dimerization of BAX results in its translocation, mitochondrial dysfunction and apoptosis. EMBO J 1998, 17:3878–3885.
Irani K, Xia Y, Zweier JL, Sollott SJ, Der CJ, Fearon ER, Sundaresan M, Finkel T, Goldschmidt-Clermont PJ: Mitogenic signaling mediated by oxidants in Ras-transformed fibroblasts. Science 1997, 275:1649–1652.
Sundaresan M, Yu Z, Ferrans V, Irani K, Finkel T: Requirement for generation of H2O2 for platelet-derived growth factor signal transduction. Science 1995, 270:296–299.
Bae YS, Kang SW, Seo MS, Baines IC, Tekle E, Chock PB, Rhee SG: Epidermal growth factor (EGF)-induced generation of hydrogen peroxide. Role in EGF receptor-mediated tyrosine phosphorylation. J Biol Chem 1997, 272:217–221.
Shigenaga MK, Hagen TM, Ames BN: Oxidative damage and mitochondrial decay in aging. Proc Natl Acad Sci U S A 1994, 91:10771–10778.
Chandel NS, McClintock DS, Feliciano CE, Wood TM, Melendez JA, Rodriguez AM, Schumacker PT: Reactive oxygen species generated at mitochondrial complex III stabilize hypoxia-inducible factor-1alpha during hypoxia: a mechanism of O2 sensing. J Biol Chem 2000, 275:25130–25138.
Chandel N, Trzyna W, McClintock D, Schumacker P: Role of oxidants in NF-kappa B activation and TNF-alpha gene transcription induced by hypoxia and endotoxin. J Immunol 2000, 165:1013–1021.
Chandel N, Schumacker P, Arch R: Reactive oxygen species are downstream products of TRAF-mediated signal transduction. J Biol Chem 2001, 276:42728–42736.
Nemoto S, Takeda K, Yu ZX, Ferrans VJ, Finkel T: Role for mitochondrial oxidants as regulators of cellular metabolism. Mol Cell Biol 2000, 20:7311–7318.
Brand MD: The sites and topology of mitochondrial superoxide production. Exp Gerontol 2010, 45:466–472.
Murphy M: How mitochondria produce reactive oxygen species. Biochem J 2009, 417:1–13.
West AP, Shadel GS, Ghosh S: Mitochondria in innate immune responses. Nat Rev Immunol 2011, 11:389–402.
Schroeder EA, Raimundo N, Shadel GS: Epigenetic silencing mediates mitochondria stress-induced longevity. Cell Metab 2013, 17:954–964.
Collins Y, Chouchani ET, James AM, Menger KE, Cocheme HM, Murphy MP: Mitochondrial redox signalling at a glance. J Cell Sci 2012, 125:801–806.
Sena LA, Chandel NS: Physiological roles of mitochondrial reactive oxygen species. Mol Cell 2012, 48:158–167.
Hamanaka R, Chandel N: Mitochondrial reactive oxygen species regulate hypoxic signaling. Curr Opin Cell Biol 2009, 21:894–899.
Sahin E, Depinho RA: Linking functional decline of telomeres, mitochondria and stem cells during ageing. Nature 2010, 464:520–528.
Signer RA, Morrison SJ: Mechanisms that regulate stem cell aging and life span. Cell Stem Cell 2013, 12:152–165.
Liu J, Finkel T: Stem cells and oxidants: too little of a bad thing. Cell Metab 2013, 18:1–2.
Xu X, Duan S, Yi F, Ocampo A, Liu GH, JC IB: Mitochondrial regulation in pluripotent stem cells. Cell Metab 2013, 18:325–332.
Hamanaka RB, Glasauer A, Hoover P, Yang S, Blatt H, Mullen AR, Getsios S, Gottardi CJ, DeBerardinis RJ, Lavker RM, Chandel NS: Mitochondrial reactive oxygen species promote epidermal differentiation and hair follicle development. Sci Signal 2013, 6:ra8.
Liu J, Cao L, Finkel T: Oxidants, metabolism, and stem cell biology. Free Radic Biol Med 2011, 51:2158–2162.
Harman D: Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry. J Gerontol 1956, 11:298–300.
Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, Simonetti RG, Gluud C: Mortality in randomized trials of antioxidant supplements for primary and secondary prevention: systematic review and meta-analysis. JAMA 2007, 297:842–857.
Ristow M, Schmeisser S: Extending life span by increasing oxidative stress. Free Radic Biol Med 2011, 51:327–336.
Hekimi S, Lapointe J, Wen Y: Taking a ‘good’ look at free radicals in the aging process. Trends Cell Biol 2011, 21:569–576.
Liu X, Jiang N, Hughes B, Bigras E, Shoubridge E, Hekimi S: Evolutionary conservation of the clk-1-dependent mechanism of longevity: loss of mclk1 increases cellular fitness and lifespan in mice. Genes Dev 2005, 19:2424–2434.
Schulz TJ, Zarse K, Voigt A, Urban N, Birringer M, Ristow M: Glucose restriction extends Caenorhabditis elegans life span by inducing mitochondrial respiration and increasing oxidative stress. Cell Metab 2007, 6:280–293.
Huang LJ, Wang L, Ma Y, Durick K, Perkins G, Deerinck TJ, Ellisman MH, Taylor SS: NH2-Terminal targeting motifs direct dual specificity A-kinase-anchoring protein 1 (D-AKAP1) to either mitochondria or endoplasmic reticulum. J Cell Biol 1999, 145:951–959.
Taylor SS, Zhang P, Steichen JM, Keshwani MM, Kornev AP: PKA: lessons learned after twenty years. Biochim Biophys Acta 1834, 2013:1271–1278.
Gimenez-Cassina A, Garcia-Haro L, Choi CS, Osundiji MA, Lane EA, Huang H, Yildirim MA, Szlyk B, Fisher JK, Polak K, Patton E, Wiwczar J, Godes M, Lee DH, Robertson K, Kim S, Kulkarni A, Distefano A, Samuel V, Cline G, Kim YB, Shulman GI, Danial NN: Regulation of hepatic energy metabolism and gluconeogenesis by BAD. Cell Metab 2014, 19:272–284.
Danial NN, Walensky LD, Zhang CY, Choi CS, Fisher JK, Molina AJ, Datta SR, Pitter KL, Bird GH, Wikstrom JD, Deeney JT, Robertson K, Morash J, Kulkarni A, Neschen S, Kim S, Greenberg ME, Corkey BE, Shirihai OS, Shulman GI, Lowell BB, Korsmeyer SJ: Dual role of proapoptotic BAD in insulin secretion and beta cell survival. Nat Med 2008, 14:144–153.
Carlucci A, Lignitto L, Feliciello A: Control of mitochondria dynamics and oxidative metabolism by cAMP, AKAPs and the proteasome. Trends Cell Biol 2008, 18:604–613. Chandel BMC Biology 2014, 12:34 Page 6 of 7 http://www.biomedcentral.com/1741-7007/12/3446.
Kim H, Scimia MC, Wilkinson D, Trelles RD, Wood MR, Bowtell D, Dillin A, Mercola M, Ronai ZA: Fine-tuning of Drp1/Fis1 availability by AKAP121/ Siah2 regulates mitochondrial adaptation to hypoxia. Mol Cell 2011, 44:532–544.
Esseltine JL, Scott JD: AKAP signaling complexes: pointing towards the next generation of therapeutic targets? Trends Pharmacol Sci 2013, 34:648–655.
Seth RB, Sun L, Ea CK, Chen ZJ: Identification and characterization of MAVS, a mitochondrial antiviral signaling protein that activates NF-kappaB and IRF 3. Cell 2005, 122:669–682.
Koshiba T: Mitochondrial-mediated antiviral immunity. Biochim Biophys Acta 1833, 2013:225–232.
Belgnaoui SM, Paz S, Hiscott J: Orchestrating the interferon antiviral response through the mitochondrial antiviral signaling (MAVS) adapter. Curr Opin Immunol 2011, 23:564–572.
Takeuchi O, Akira S: Pattern recognition receptors and inflammation. Cell 2010, 140:805–820.
West AP, Brodsky IE, Rahner C, Woo DK, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Walsh MC, Choi Y, Shadel GS, Ghosh S: TLR signalling augments macrophage bactericidal activity through mitochondrial ROS. Nature 2011, 472:476–480.
Zhou R, Yazdi AS, Menu P, Tschopp J: A role for mitochondria in NLRP3 inflammasome activation. Nature 2011, 469:221–225.
Robbins GR, Wen H, Ting JP: Inflammasomes and metabolic disorders: old genes in modern diseases. Mol Cell 2014, 54:297–308.
Arnoult D, Soares F, Tattoli I, Girardin SE: Mitochondria in innate immunity. EMBO Rep 2011, 12:901–910.
Tschopp J, Schroder K: NLRP3 inflammasome activation: The convergence of multiple signalling pathways on ROS production? Nat Rev Immunol 2010, 10:210–215.
Nakahira K, Haspel JA, Rathinam VA, Lee SJ, Dolinay T, Lam HC, Englert JA, Rabinovitch M, Cernadas M, Kim HP, Fitzgerald KA, Ryter SW, Choi AM: Autophagy proteins regulate innate immune responses by inhibiting the release of mitochondrial DNA mediated by the NALP3 inflammasome. Nat Immunol 2011, 12:222–230.
Hoogenraad NJ, Ward LA, Ryan MT: Import and assembly of proteins into mitochondria of mammalian cells. Biochim Biophys Acta 2002, 1592:97–105.
Haynes CM, Petrova K, Benedetti C, Yang Y, Ron D: ClpP mediates activation of a mitochondrial unfolded protein response in C. elegans. Dev Cell 2007, 13:467–480.
Nargund AM, Pellegrino MW, Fiorese CJ, Baker BM, Haynes CM: Mitochondrial import efficiency of ATFS-1 regulates mitochondrial UPR activation. Science 2012, 337:587–590.
Durieux J, Wolff S, Dillin A: The cell-non-autonomous nature of electron transport chain-mediated longevity. Cell 2011, 144:79–91.
Houtkooper RH, Mouchiroud L, Ryu D, Moullan N, Katsyuba E, Knott G, Williams RW, Auwerx J: Mitonuclear protein imbalance as a conserved longevity mechanism. Nature 2013, 497:451–457.
Randow F, Youle RJ: Self and nonself: how autophagy targets mitochondria and bacteria. Cell Host Microbe 2014, 15:403–411.
Breitenbach M, Rinnerthaler M, Hartl J, Stincone A, Vowinckel J, Breitenbach-Koller H, Ralser M: Mitochondria in ageing: there is metabolism beyond the ROS. FEMS Yeast Res 2013. doi:10.1111/1567-1364.12134.
Gomes LC, Scorrano L: Mitochondrial morphology in mitophagy and macroautophagy. Biochim Biophys Acta 1833, 2013:205–212.
Kaelin WG Jr, McKnight SL: Influence of metabolism on epigenetics and disease. Cell 2013, 153:56–69.
Wellen KE, Hatzivassiliou G, Sachdeva UM, Bui TV, Cross JR, Thompson CB: ATP-citrate lyase links cellular metabolism to histone acetylation. Science 2009, 324:1076–1080.
Shyh-Chang N, Locasale JW, Lyssiotis CA, Zheng Y, Teo RY, Ratanasirintrawoot S, Zhang J, Onder T, Unternaehrer JJ, Zhu H, Asara JM, Daley GQ, Cantley LC: Influence of threonine metabolism on S-adenosylmethionine and histone methylation. Science 2013, 339:222–226.
Wang J, Alexander P, McKnight SL: Metabolic specialization of mouse embryonic stem cells. Cold Spring Harb Symp Quant Biol 2011, 76:183–193.
Xiong Y, Guan KL: Mechanistic insights into the regulation of metabolic enzymes by acetylation. J Cell Biol 2012, 198:155–164.
Hardie DG, Ross FA, Hawley SA: AMPK: a nutrient and energy sensor that maintains energy homeostasis. Nat Rev Mol Cell Biol 2012, 13:251–262.
Antonioli L, Blandizzi C, Pacher P, Hasko G: Immunity, inflammation and cancer: a leading role for adenosine. Nat Rev Cancer 2013, 13:842–857.
Colgan SP, Eltzschig HK: Adenosine and hypoxia-inducible factor signaling in intestinal injury and recovery. Annu Rev Physiol 2012, 74:153–175.
Friedman JR, Nunnari J: Mitochondrial form and function. Nature 2014, 505:335–343.
Campello S, Scorrano L: Mitochondrial shape changes: orchestrating cell pathophysiology. EMBO Rep 2010, 11:678–684.
Al-Mehdi AB, Pastukh VM, Swiger BM, Reed DJ, Patel MR, Bardwell GC, Pastukh VV, Alexeyev MF, Gillespie MN: Perinuclear mitochondrial clustering creates an oxidant-rich nuclear domain required for hypoxia-induced transcription. Sci Signal 2012, 5:ra47.
Chan DC: Fusion and fission: interlinked processes critical for mitochondrial health. Annu Rev Genet 2012, 46:265–287.
Kasahara A, Cipolat S, Chen Y, Dorn GW 2nd, Scorrano L: Mitochondrial fusion directs cardiomyocyte differentiation via calcineurin and Notch signaling. Science 2013, 342:734–737.
Hoppins S, Nunnari J: Mitochondrial dynamics and apoptosis–the ER connection. Science 2012, 337:1052–1054.
Rizzuto R, Pinton P, Carrington W, Fay FS, Fogarty KE, Lifshitz LM, Tuft RA, Pozzan T: Close contacts with the endoplasmic reticulum as determinants of mitochondrial Ca2+ responses. Science 1998, 280:1763–1766.
van Vliet AR, Verfaillie T, Agostinis P: New functions of mitochondria associated membranes in cellular signaling. Biochim Biophys Acta 2014.
Nunnari J, Suomalainen A: Mitochondria: in sickness and in health. Cell 2012, 148:1145–1159.