Peroxide hóa lipid: Tổng hợp, chuyển hóa và vai trò tín hiệu của Malondialdehyde và 4-Hydroxy-2-Nonenal
Antonio Ayala, Mario F. Munoz, Sandro Arguelles (2014):
“Review Article: Lipid Peroxidation: Production, Metabolism, and Signaling
Mechanisms of Malondialdehyde and 4-Hydroxy-2-Nonena”, Oxidative Medicine and
Cellular Longevity, Volume 2014
Biên dịch: Phạm Ngọc Sơn
Tóm tắt
Peroxide hóa lipid có
thể được định nghĩa là quá trình mà các chất oxi hóa như gốc tự do tấn công
phân tử lipid có chứa các liên kết đôi carbon-carbon, đặc biệt là các acid béo
không no (PUFA). Trong hơn 4 thập kỷ qua, các công trình nghiên cứu về peroxide
hóa lipid đã chứng minh được vai trò của quá trình này trong tế bào cũng như
trong cơ thể người. Từ những năm 1970, tổng cộng đã có 98 công trình
(1970-1974) công bố về peroxide hóa lipid và tăng lên 13,165 nghiên cứu chỉ trong
vòng 4 năm (2010-2013). Các dấu hỏi về vai trò của peroxide hóa lipid đối với
hoạt động sinh lý và bệnh lý của tế bào, cũng như cách thức kiểm soát quá trình
này vẫn đang cần tiếp tục nghiên cứu trong thời gian tới. Bài viết này nhằm tổng
hợp những quan điểm hóa sinh học về peroxide hóa lipid, cũng như con đường hình
thành, chuyển hóa và vai trò tín hiệu của 2 sản phẩm peroxide hóa acid béo
omega-6: malondialdehyde (MDA) và đặc biệt là 4-hydroxy-2-nonenal (4-HNE). Bài
viết đồng thời tóm tắt lại các chức năng sinh lý, vai trò trò điều hóa biểu hiện
gene, khả năng gây độc cho tế bào của các sản phẩm này. Cuối cùng là một số mô
hình động vật có vú thường được sử dụng trong nghiên cứu peroxide hóa lipid.
1.
Lipid nói chung được chia thành 2 nhóm: phân cực và không
phân cực. Triglyceride (không phân cực) là phân tử thường được tích trữ trong tế
bào, đặc biệt là trong các mô mỡ, và đóng vai trò dự trữ năng lượng cho cơ thể
[1, 2]. Các lipid phân cực lại thường là yếu tố cấu thành màng tế bào, ở đây,
chúng tạo thành lớp màng kép lipid bán thấm của tế bào và một số bào quan. Loại
lipid chính tham gia vào cấu thành màng tế bào là glycerol phospholipid [3]. Các
phân tử lipid điều tiết trạng thái sinh lý của tế bào cũng như các bào quan
thông qua khả năng thay đổi các đặc tính lý sinh của chúng, ví dụ như độ phân cực,
khả năng thấm. Ngoài ra, lipid cũng là các phân tử tín hiệu sinh học quan trọng
của tế bào.
Lipid như một phân tử
tín hiệu. Có rất nhiều enzyme tham gia vào quá trình tạo nên các phân tử
tín hiệu lipid, ví dụ như enzyme lipoxygenase tổng hợp hydroperoxyeicosatetraenoic
acids (HPETEs), lipoxin, leukotriene, hepoxilin từ arachidonic acid (AA) [4,
5], enzyme cyclooxygenase và các enzyme họ cytochrome P-450 xúc tác tạo thành epoxyeicosatrienoic
acids, leukotoxins, thromboxane, và prostacyclin [4]. Lipid hoạt hóa rất nhiều
các thụ thể, bao gồm các thụ thể bắt cặp G-protein và các thụ thể nhân. Ngoài
ra, các loại lipid trên màng cũng đồng thời là các phân tử truyền tín hiệu nội
nào. Tín hiệu lipid gồm:
(i) Các dẫn xuất của phosphatidylinositol phosphate
là diacylglycerol (DAG) và inositol phosphates (IP). DAG là chất hoạt hóa
protein kinase C [6, 7] và yếu tố phiên mã nhân- κB (NF-
κB), đây là các chất giúp tế bào sống và điều khiển hoạt động phân bào. Diacylglycerol
cũng gián tiếp tác động tới các phân tử tín hiệu khác như G- protein nhỏ [8].
Trong khi đó, IP lại là họ các chất chuyển hóa từ lipid, tham gia và truyền tín
hiệu hoạt hóa Akt, mTOR [9], và duy trì cân bằng calci [10, 11];
(ii) Sphingosine-1-phosphate, một dẫn xuất
sphingolipid của ceramide, đây là một phân tử tín hiệu tham gia kiểm soát dòng
calci, khả năng bám dính và phân bào [12-14];
(iii)
Prostaglandin là một dẫn xuất của eicosanoid và
tham gia vào quá trình viêm, miễn dịch;
(iv) Phosphatidylserine là một phân tử phospholipid
liên quan đến rất nhiều con đường tín hiệu như kinase, GTPase nhỏ và các
fusogenic protein [18];
(v) Các hormone steroid như estrogen, testosterone
và cortisol, chúng tham gia vào rất nhiều các hoạt động chức năng của cơ thể
như sinh sản, chuyển hóa, đáp ứng lại stress, đáp ứng viêm, điều hóa huyết áp,
lượng muối và nước [19].
2. Các thương tổn của lipid do gốc tự do chứa oxi
Stress oxi hóa (mất cân bằng giữa quá trình sinh gốc tự do
và trung hòa gốc tự do bằng các chất chống oxi hóa) gây ra các thương tổn cho tế
bào, mô và nội quan. Khi lượng gốc tự do hay gốc tự do chứa oxi (ROS) tăng lên
quá cao, chúng có thể gây ra các thương tổn cho lipid. Nguồn gốc nội sinh của
ROS là ty thể, màng tế bào, lưới nội chất hạt và peroxisome [20] thông qua rất
nhiều các cơ chế, bao gồm cả các con đường có xúc tác của enzyme và phản ứng tự
oxi hóa của các chất như catecholamine và hydroquinone. Ngoài ra, các kích
thích bên ngoài, ví dụ như bức xạ ion hóa, tia cực tím, khói thuốc lá, các mầm
bệnh, độc tố môi trường cũng như phơi nhiễm thuốc trừ sâu, cũng là các nguyên
nhân sinh ra ROS.
2 ROS chính tác động tới lipid là hydroxyl radical (HO•) và hydroperoxyl radical
(HO•2).
Hydroxyl radical (HO•) có kích thước nhỏ, có khả năng di động cao, tan trong nước
và có hoạt tính cao nhất trong các ROS. Phân tử này có thể được hình thành từ O2
trong quá trình chuyển hóa và trong điều kiện stress. Trong mỗi giây, tế bào có
thể tạo ra khoảng 50 phân tử hydroxyl radical. Trong một ngày, mỗi tế bào có thể
tạo ra 4 triệu phân tử hydroxyl radical, lượng gốc tự do này có thể bị trung
hòa hoặc tấn công các phân tử sinh học [21]. Hydroxyl radical gây ra các thương
tổn oxi hóa cho tế bào do chúng tấn công các phân tử sinh học một cách ngẫu
nhiên [22], các thương tổn này có thể gây ra rối loạn về mặt tế bào như thoái
hóa thần kinh [23, 24], bệnh tim mạch [25] và ung thư [26, 27]. Thông thường,
trong hệ sinh học, HO•
được tạo thành thông qua 2 phản ứng Fenton và Haber-Weiss, trong phản ứng
Fenton, ion sắt tự do (Fe2+) sẽ phản ứng với hydrogen peroxide để
sinh ra HO•, ngược
lại, dưới sự có mặt của superoxide, phản ứng Haber-Weiss lại chuyển hóa ion Fe3+
thành Fe2+ và Oxygen. Ngoài sắt, rất nhiều kim loại chuyển tiếp khác
như Cu, Ni, Co và V cũng tham gia tạo HO• ở tế bào sống (Hình 1).
Hình 1: Phản ứng
Fenton và Haber-Weiss. Dạng khử của kim loại chuyển tiếp (Mn) sẽ phản
ứng với hydrogen peroxide (H2O2) trong phản ứng Fenton để
tạo thành HO•. Trong khi đó, gốc superoxide
(O2•-) sẽ phản ứng với dạng
oxi hóa của kim loại chuyển tiếp (M(n+1)) để tạo thành Mn
và oxygen.
Hydroperoxyl radical (HO•2) đóng vai trò quan trọng trong phản ứng
peroxide hóa lipid. Dạng tồn tại này của H2O2 có thể phản
ứng với các kim loại như sắt và đồng để tạo ra HO• thông qua phản ứng Fenton và Haber-Weiss. HO•2 có tính
oxi hóa cao hơn các gốc superoxide anion khác và có thể kích hoạt chuỗi phản ứng
oxi hóa phospholipid không no, từ đó làm thay đổi hoạt động chức năng của màng
[28-30].
2.1. Phản ứng peroxide hóa lipid
Peroxide hóa lipid là quá trình các chất oxi hóa như gốc tự
do hoặc các chất oxi hóa tấn công phân tử lipid có chứa liên kết đôi
carbon-carbon, đặc biệt là các acid béo không no (PUFA) [31]. Glycolipid,
phospholipid (PL), và cholesterol (Ch) là các đích tấn công chính của các gốc tự
do chứa oxi. Lipid cũng có thể bị oxi hóa bởi các enzyme như lipoxygenase,
cyclooxygenase và các enzyme họ cytochrome P450. Dưới sự tác động của peroxide
hóa lipid, tế bào có thể tự sửa chữa để giúp tế bào sống hoặc đi vào quá trình
chết theo chương trình. Trong điều kiện sinh lý bình thường, tế bào sẽ kích
thích để giữ phản ứng peroxide hóa lipid ở mức độ thấp thông qua các cơ chế
trung hòa gốc tự do bằng các chất chống oxi hóa hoặc các con đường tín hiệu để
làm tăng biểu hiện của các protein chống oxi hóa. Ngược lại, khi quá trình
peroxide hóa lipid xảy ra nhiều hơn, vượt qua khả năng trung hòa hoặc sửa chữa,
tế bào sẽ kích hoạt con đường apoptosis hoặc hoại tử, cả hai quá trình này đều
sẽ gây ra thương tổn cho tế bào ở mức độ phân tử, mà thường xảy ra trong trạng
thái bệnh lý hoặc lão hóa. Tác động của quá trình oxi hóa lipid trên màng tế
bào cũng như các thương tổn do oxi hóa trong điều kiện sinh lý và bệnh lý sẽ được
phân tích ở các bài review khác [32-35].
Một cách khái quát, phản ứng peroxide hóa lipid gồm 3 bước: khởi
đầu, lan truyền và kết thúc [31, 36, 37]. Ở giai đoạn khởi đầu, các chất oxi
hóa mạnh như hydroxyl radical sẽ tấn công phân tử lipid và tạo thành gốc lipid
tâm carbon (L•). Các gốc tự
do lipid này (L•) sẽ
nhanh chóng phản ứng với oxygen để tạo thành gốc lipid peroxy (LOO•), các gốc tự do mới này có thể
tấn công các phân tử lipid khác để tạo thành các gốc lipid tâm carbon (L•) mới và lipid hydroperoxide
(LOOH), đây chính là bước lan truyền của phản ứng peroxide hóa lipid. Bước cuối,
các chất chống oxi hóa như vitamin E sẽ đẩy H+ cho gốc LOO• để tạo thành gốc vitamin E, gốc
tự do mới này sẽ tương tác với các LOO• và cho ra các sản phẩm không phải gốc tự
do (Hình 2). Khi quá trình peroxide hóa lipid được khởi động, chuỗi phản ứng
lan truyền sẽ liên tiếp xảy ra cho đến khi các sản phẩm cuối cùng bị trung hòa.
Thông tin chi tiết về các phản ứng sẽ được trình bày rõ hơn trong nghiên cứu của
Yin và cs (2011) [31].
2.2. Sản phẩm của quá trình peroxide hóa lipid
Quá trình peroxide hóa các lipid không no sẽ tạo ra rất nhiều
sản phẩm oxi hóa, Sản phẩm chính của phản ứng này là lipid hydroperoxide
(LOOH), bên cạnh đó, phản ứng cũng tạo ra rất nhiều các phụ phẩm là các
aldehyde như malondialdehyde (MDA), propanal, hexanal, và 4-hydroxynonenal
(4-HNE), các sản phẩm thứ cấp này đã được Esterbauer và cs tập trung nghiên cứu
ngay từ những năm 80 [38-49]. Trong đó, MDA được xem là sản phẩm có khả năng
gây đột biến cao và 4-HNE là sản phẩm có độc tính mạnh nhất [50].
MDA đã được sử dụng là dấu chuẩn sinh học cho quá trình
peroxide hóa lipid của omega-3 và omega-6 do nó có thể dễ dàng định lượng được
thông qua phản ứng với thiobarbituric acid (TBA) [48, 51]. Trong thí nghiệm TBA
(TBARS), MDA sẽ phản ứng với TBA để tạo ra sản phầm có màu và phát huỳnh quang;
thí nghiệm này ban đầu được sử dụng trong hóa thực phẩm nhằm đánh giá mức độ hư
hỏng của chất béo và dầu [52]. Tuy nhiên, sau này, thí nghiệm này được mở rộng
ra để định lượng MDA trong các mẫu in
vivo. Rất nhiều kỹ thuật có thể sử dụng để xác định lượng MDA tự do và MDA
tổng số, ví dụ như sắc ký khí kết nối khối phổ (GC-MS/MS), sắc ký lỏng kết nối
khối phổ (LC-MS/MS), và rất nhiều kỹ thuật khác được phát triển trong hơn một
thập kỷ gần đây [53]. Do MDA là dấu chuẩn thường được dùng để đánh giá tình trạng
stress oxi hóa [53], và do MDA cũng là một phân tử có khả năng hoạt động hóa học
cao và có độc tính nên phân tử này thường được dùng trong các nghiên cứu sinh y
học.
4-HNE được phát hiện vào những năm 60 [54]. Sau đó, những
năm 80, 4-HNE được ghi nhận là một sản phẩm có độc tính của quá trình peroxide
hóa các lipid microsome ở gan [40]. 4-hydroxyalkenal được sinh ra từ phản ứng
peroxide hóa lipid của màng sinh học dưới sự kích thích của gốc tự do hoặc các
tác nhân hóa học, phân tử này có thể gây ra các biến đổi di truyền ở người [55].
Có thể nói, 4-hydroxyalkenal là sản phẩm chủ đạo do chúng được sinh ra với lượng
lớn và có khả năng hoạt động hóa học cao, chúng hoạt động như một phân tử “tín
hiệu thứ cấp của gốc tự do”. Đặc biệt trong các nghiên cứu giai đoạn 1990,
4-HNE được xem là sản phẩm có độc tính mạnh nhất của phản ứng peroxide hóa
lipid [49]. Độc tính của 4-HNE là do phân tử này có thể nhanh chóng phản ứng với
nhóm thiol của các gốc amino [56]. Các gốc tự do aldehyde, đặc biệt là 4-HNE,
không chỉ là một phân tử tín hiệu mà còn là một sản phẩm gây độc tế bào của
peroxide hóa lipid, các gốc tự do này có thể làm biến đổi các đại phân tử sinh
học. 4-HNE đươc biết đến với rất nhiều tên gọi: “gốc tự do tín hiệu gây độc thứ
2” “một trong các sản phẩm lipid peroxide có hoạt tính cao nhất”, “một trong
các nguyên nhân chính gây ra stress oxi hóa”, “sản phẩm aldehyde của quá trình
peroxide hóa lipid”, “sản phẩm chính của quá trình peroxide hóa lipid” [57]. Do
đó, không ngạc nhiên khi hiện nay 4-HNE là một trong các dấu chuẩn sinh học của
quá trình peroxide hóa lipid và là một phân tử tín hiệu tham gia điều hòa biểu
hiện gene trong phân bào, biệt hóa, thực bào, apoptosis, hoại tử như Nrf2
(nuclear factor erythroid 2-related factor 2), AP-1 (activating protein-1), NF-κB, và PPAR (peroxisome-proliferator-activated
receptor).
Đặc điểm của các sản phẩm peroxide hóa lipid được dùng làm dấu
chuẩn sinh học sẽ được xem xét dựa trên cơ chế và động học hình thành, chuyển
hóa, cũng như các phương pháp định lượng, các ưu điểm và giới hạn của chúng
[58].
Hình 2: Quá trình peroxide hóa lipid. Ở bước khởi đầu, các chất oxi hóa
mạnh sẽ tấn công phân tử lipid và tạo thành các gốc tự do lipid tâm carbon (bước
1). Ở bước lan truyền, các gốc tự do mới hình thành này sẽ phản ứng với oxygen
để tạo các gốc lipid peroxy (bước 2), gốc tự do này sẽ tấn công hydrogen của
các phân tử lipid khác để hình thành gốc tự do lipid và lipid hydroperoxyde (bước
3). Ở bước cuối cùng, các chất chống oxi hóa sẽ cho một nguyên tử hydrogen để
trung hòa và tạo ra các sản phẩm không phải gốc tự do (bước 4).
2.2.1. Sản phẩm sơ cấp của quá trình peroxide hóa lipid- Lipid hydroperoxide
Hydroperoxide là các sản phẩm của giai đoạn lan truyền và
cũng được xem là sản phẩm cơ bản của quá trình peroxide hóa lipid. Nhóm
hydroperoxide có thể tấn công các cấu trúc lipid khác như acid béo tự do,
triacylglycerol, phospholipid, và sterol. Quá trình hình thành, di chuyển và
tác động của các lipid hydroperoxide sẽ được trình bày ở bài viết của Girotti
(1998) [36]. Ngược lại với các gốc tự do,
trong điều kiện thông thường như nhiệt độ thấp, không có mặt ion kim loại, các
lipid hydroperoxide thường khá ổn định, có khả năng hoạt động không cao và khá ổn
định Chúng tôi cũng thấy rằng lipid hydroperoxide trong huyết thanh có thể được
sử dụng để đánh giá trạng thái stress oxi hóa ở các mô [59], cũng như sự thay đổi
quá trình peroxide hóa lipid theo ngày [60]. Sau khi hình thành, các sản phẩm
lipid hydroperoxide này có thể tham gia vào các phản ứng khử khác nhau, từ đó
có thể ức chế hoặc kích thích gây ra các thương tổn peroxide hóa.
Ức chế thương tổn peroxide hóa
Hydroperoxide có thể cho đi 2 electron để ức chế các thương
tổn do peroxide hóa. Các enzyme chịu trách nhiệm xúc tác cho quá trình này gồm
GPx (selenium-dependent glutathione peroxidase), SeP (selenoprotein P). GPx là
enzyme tham gia xúc tác cho phản ứng khử H2O2 và các
hydroperoxide hữu cơ thành nước hoặc các alcohol tương ứng, và thường sử dụng
glutathione (GSH) làm chất khử. Trong tế bào động vật có vú, GPx thường có
trong tế bào chất, nhân và ty thể [61, 62]. Khi selenocysteine ở tâm hoạt động của
glutathione peroxidase, nó sẽ thúc đẩy phản ứng giữa hydroperoxide và GSH xảy
ra nhanh hơn [61]. SoP là selenopeprotein trong huyết tương người, sử dụng
glutathione và thioredoxin để khử phospholipid hydroperoxide nhằm bảo vệ các
protein trong huyết tương khỏi các thương tổn do peroxynitrite và peroxide hóa
[62].
Kích thích gây ra các thương tổn peroxide
Thay vì cho đi 2 electron, hydroperoxide có thể chỉ cho đi 1
electron và tiếp tục chuỗi phản ứng lan truyền của quá trình peroxide hóa lipid
[31, 36, 37], từ đó kích thích tạo ra các lipid hydroperoxide mới, cơ chế này
có thể làm mở rộng các thương tổn do peroxide hóa lipid. Lipid hydroperoxide có
thể bị chuyển hóa thành các gốc tự do chứa oxi như gốc lipid peroxyl (LOO•) và gốc alkoxyl (LO•) dưới sự xúc tác của
các kim loại chuyển tiếp (M) [63]. Các gốc tự do lipid peroxyl và alkoxyl có thể
tấn công các phân tử lipid khác để tiếp tục chuỗi phản ứng lan truyền peroxide
hóa lipid.
Lipid hydroperoxide có thể phản ứng với peroxynitrite (Một gốc
tự do chứa oxi khác có thể gây chết tế bào [64] và được tạo ra bởi phản ứng giữa
nitric oxide và gốc superoxide) hoặc hypochlorous acid (một gốc tự do có hoạt độ
cao, được sinh ra nhờ phản ứng giữa hydrogen peroxide với chloride, dưới sự xúc
tác của enzyme myeloperoxidase [65, 66]) để tạo ra phân tử oxygen dạng singlet
[67, 68]. Oxygen dạng singlet (oxy ở trang thái kích thích singlet đầu tiên 1Δg; 1O2)1
có thể phản ứng với các amino acid và protein, gây ra các biến đổi về cấu trúc protein
như phân mảnh, dimer hóa/phân hủy, gấp cuộn sai, bất hoạt enzyme và một số biến
đổi khác [69, 70].
Đích tác động chính của quá trình peroxide hóa lipid là các
phân tử lipid không no (PUFA) [31, 36, 37], đây là các phân tử lipid có chứa ít
nhất 2 liên kết đôi và được phân thành 2 nhóm omega-3 (n=3) và omega-6 (n=6) dựa
trên vị trí của liên kết đôi cuối cùng tính từ đầu methyl của phân tử. Trong
nhóm acid béo n-6, arachidonic acid (AA) là acid béo thường bị khử (i) thông
qua phản ứng peroxide hóa có xúc tác enzyme với prostaglandin, leukotriene,
thromboxanse, và các enzyme cyclooxygenase, lipoxygenase và các enzyme trong họ
cytochrome P-450 [4], hoặc (ii) thông qua phản ứng peroxide hóa không có enzyme
với MDA, 4-HNE, isoprostane và các sản phẩm peroxide hóa lipid khác [49, 71]. Theo
phản ứng oxi hóa, phân tử lipid ban đầu sẽ bị phân mảnh thành các aldehyde, từ
đó làm thay đổi cấu trúc màng và bất hoạt các protein bám màng. Ngược lại so với
các gốc tự do tấn công các phân tử sinh học, chỉ có thể hoạt động cách vị trí
hình thành vài nanomet [22], các aldehyde sinh ra từ quá trình peroxide hóa
lipid có thể dễ dàng đi qua màng và tấn công bất kỳ protein nào trong tế bào chất
và nhân ở vị trí rất xa nơi chúng được tạo thành [72].
2.2.2. Các sản phẩm thứ cấp của quá trình peroxide hóa lipid: MDA
MDA là sản phẩm cuối của quá trình peoxide hóa arachidonic
acid và các phân tử PUFA lớn [49] thông qua các con đường có enzyme hoặc không
có enzyme (Hình 3). MDA thường được sản xuất theo con đường có enzyme nhưng chức
năng sinh học của nó không được nghiên cứu nhiều mặc dù MDA có độ ổn định hóa học
cao và khả năng thấm qua màng tốt hơn các ROS khác, đồng thời, MDA cũng không độc
như 4-HNE và methylglyoxal (MG) [49]. Một số nghiên cứu cũng ghi nhận MDA có thể
hoạt động như một phân tử tín hiệu và điều hòa biểu hiện gene:
(i)
Rất nhiều nghiên cứu đã chi ra MDA hoạt động như
một phân tử tín hiệu và điều hòa hoạt động tiết insulin khi có kích thích của
glucose (GSIS) thông qua con đường Wnt. Ở nồng độ cao (5-10 µM), MDA làm thay đổi tỉ
lệ ATP/ADP và lượng Ca2+ nội bào, và ảnh hưởng tới biểu hiện của
gene, gây ra các thay đổi trong hoạt động của GSIS [73];
(ii)
Ở các tế bào sao ở gan, MDA kích thích biểu hiện
gene collagen thông qua tăng cường hoạt động của gene Sp1 (specificity
protein-1), khiến lượng protein Sp1 và Sp3 tăng cao [74]. Cả Sp1 và Sp3 có thể
tương tác với rất nhiều các protein trong hệ thống kiểm soát phiên mã của gene,
các enzyme kiểm soát histone và các phức hệ cấu trúc nhiễm sắc thể, các ảnh hưởng
này minh chứng cho việc Sp1 và Sp3 là các yếu tố phiên mã quan trọng, tham gia
tái cấu trúc lại nhiễm sắc thể và điều hòa biểu hiện các gene [75].
Mặt khác, quá trình sinh MDA theo con đường không có enzyme
lại chưa được tìm hiểu rõ ràng mặc dù, lượng MDA sinh ra theo con đường này chủ
yếu trong điều kiện stress và có khả năng tương tác với các phân tử sinh học
khác như protein và DNA, từ đó tạo ra các sản phẩm chuyển hóa mới [76-78], lượng
MDA cao quá mức có thể sẽ dẫn đến một sô bệnh lý [79-85] (Bảng 1). Rất nhiều
nghiên cứu đã chứng minh MDA đóng vai trò quan trọng trong nhiều phản ứng sinh
học, có thể tìm thấy hơn 15,800 công trình trên cơ sở dữ liệu PubMed với từ
khóa “malondialdehyde lipid peroxidation” vào năm 2013.
Tổng hợp MDA theo con đường có enzyme
Trong điều kiện in
vivo, MDA có thể được sinh ra theo con đường có enzyme thông qua quá trình
tổng hợp thromboxane A2 (Hình 3) [86-90]. TXA2 là một chất
chuyển hóa có hoạt tính sinh học của arachidonic acid, được hình thành từ prostaglandin
endoperoxide hoặc prostaglandin H2 (PGH2) dưới sự xúc tác của thromboxane A2
synthase [4, 91, 92], trong đó, PGH2 được hình thành từ AA khi có
xúc tác cyclooxygenase [4, 91, 93].
Tổng hợp MDA theo con đường không có enzyme
Lipid hydroperoxide được hình thành trong quá trình peroxide
hóa lipid. Gốc peroxyl của hydroperoxide với một liên kết đối cis có thể kết hợp
với một gốc nữa ở vị trí liên kết đôi để tạo ra một gốc tự do mới. Các gốc tự
do trung gian được hình thành sau khi đóng vòng có thể tiếp tục đóng vòng nữa để
tạo endoperoxide bicycle, có cấu trúc tương tự như prostaglandin, và tạo ra
MDA. Ở phản ứng không có enzyme phụ thuộc gốc tự do oxygen, AA là tiền chất
quan trọng của endoperoxide bicycle, từ chất này, theo nhiều phản ứng không có
enzyme nữa sẽ tạo ra MDA (Hình 3) [31, 49, 94, 95]. Tuy nhiên, eicosanoid cũng
được tạo ra theo con đường này [96-99] và có thể là tiền chất của endoperoxide
bicycle và MDA. Các nghiên cứu gần đây cũng ghi nhận, trong một số điều kiện cụ
thể, MDA cũng được hình thành theo còn đường không có enzyme [100].
Chuyển hóa MDA
MDA có thể được chuyển hóa thông qua enzyme hoặc phản ứng với
các protein và DNA để tạo ra các phẩm mới, các tác động này là nguyên nhân gây
thương tổn cho các phân tử sinh học. Các nghiên cứu bước đầu đã chứng minh MDA
có thể bị oxi hóa bởi enzyme aldehyde dehydrogenase của ty thể để tạo ra sản phẩm
acetaldehyde, chất này khi bị oxi hóa tiếp tục với aldehyde dehydrogenase sẽ tạo
thành acetate và cuối cùng là CO2 và H2O (Hình 3) [49,
101, 102]. Mặt khác, enzyme phosphoglucose isomerase cũng có khả năng xúc tác
chuyển hóa MDA nội bào thành methylglycoxal (MG) và tiếp đó là D-lactate,
enzyme này sử dụng GSH như một đồng hoạt chất [103]. MDA có thể được chuyển hóa
thành các enaminal như N-epsilon- (2-propenal)lysine và N-2-(propenal) serine,
rồi được bài tiết ra ngoài theo đường nước tiểu [49].
Các sản phẩm chuyển hóa MDA
Vì MDA là một aldehyde ưa điện tử, hoạt độ của MDA phụ thuộc
nhiều vào pH, ở pH sinh lý, MDA tồn tại ở dạng ion enolate và có hoạt độ thấp.
Khi pH giảm, MDA tồn tại ở dạng beta-hydroxyacrolein và tăng hoạt độ hóa học
[49]. Hoạt độ hóa học của MDA là do tính ưa điện tử của nó, khiến phân tử này
có thể phản ứng mạnh với các phân tử ưa nhân (nucleophile) như các amono acid
nhóm base (ví dụ: lysine, histidine, arginine). Phản ứng giữa MDA và các amino
acid tự do hoặc protein sẽ tạo ra các sản phẩm dạng Schiff [49, 104, 175]. Các
sản phẩm này cũng được xem là một phụ phẩm của quá trình peroxide hóa lipid
(ALEs). Trong điều kiện stress oxi hóa hoặc có mặt MDA, acetaldehyde (sản phẩm
chuyển hóa của MDA) có thể tiếp tục bị chuyển hóa thành malondialdehyde
acetaldehyde (MAA) [157, 176]. MAA là một phân tử có khả năng gây đáp ứng miễn
dịch cao [177-181]. Các sản phẩm chuyển hóa MDA cũng có những hoạt tính sinh học
nhất định do chúng tạo ra các đột biến mất đoạn trên DNA và protein bằng các phản
ứng tạo liên kết chéo, kết quả là làm thay đổi đặc tính hóa sinh của phân tử
sinh học, các đột biến này có thể được tích lũy theo tuổi tác và trong các giai
đoạn bệnh mãn tính [72, 104, 182, 183]. Rất nhiều protein quan trọng có thể bị
các sản phẩm chuyển hóa của MDA biến đổi theo các con đường sau:
(i)
Yếu tố eEF2 (eElongation factor 2) hỗ trợ
ribosome di chuyển trên mRNA khi tổng hợp protein. MDA sẽ tấn công phân tử này,
tạo ra LP và làm thay đổi quá trình tổng hợp protein;
(ii)
Yếu tố H (FH) là một chất điều hòa các bổ thể nhằm
bảo vệ tế bào vật chủ. Khi bị tấn công bởi MDA, FH có thể bất hoạt cả quá trình
hấp thụ protein bị biến đổi bởi MDA của đại thực bào lẫn ức chế các đáp ứng
viêm do MDA gây ra trên mô hình chuột in
vivo [184]; cảc sản phẩm chuyển hóa của MDA và MAA thậm chí cũng có thể bám
vào các bổ thể;
(iii)
Độc tố phản vệ C3a (yếu tế bổ thể viêm) cùng với
các lipid mật độ thấp bị oxi hóa có thể ảnh hưởng tới quá trình hoạt hóa bổ thể
ở bệnh nhân xơ vữa động mạch [185];
(iv)
PKC (protein kinase C) đóng vai trò quan trọng
trong dẫn truyền tín hiệu nội bào, tác động tới các quá trình phân bào, biệt
hóa, di chuyển, gây viêm và cấu tạo khung xương tế bào. Ở tế bào sao của gan
(HSC), dưới sự tác động của BSA- MAA, dạng đồng phần của PKC là PKC-α sẽ được kích hoạt và
kích thích tăng tiết các chất hoạt hóa plasminogen dạng urokinase, đây là một
nhân tố quan trọng trong hệ thống sinh plasmin, hiện tượng này thường được ghi
nhận ở các bệnh nhân xơ gan [186].
Các thống kê gần đầy còn cho thấy có tới 33 protein bị biến
đổi bởi MDA, trong đó có cả các enzyme, protein vận chuyển, protein khung xương
tế bào, các protein của ty thể và protein chống oxi hóa [76].
MDA có thể phản ứng với rất nhiều các nucleoside
(deoxyguanosine và deoxycytidine) để tạo thành các sản phẩm chuyển hóa, một
trong các sản phẩm chuyển hóa này là pyrimidopurinone, hay
pyrimido[1,2-a]purin-10(3H-)one (M1G hay M1dG) [122, 123, 187. 188]. MDA có thể
tấn công DNA và tạo ra các đột biến [122, 124]. Để sửa các đột biến dạng M1dG
trong genome, tế bảo sử dụng con đường sửa chữa cắt bỏ các nucleotide đột tiến
(NER) [189, 190]. Khi không được sửa chữa, các sản phẩm MDA-DNA có thể dẫn đến
các đột biến điểm và lệch khung [124], đứt đoạn [122, 190], đưa tế bào vào pha
dừng [191], và kích hoạt apoptosis [192]. Ở chuột, dưới sự xúc tác của xanthine
oxidase (XO) và aldehyde oxidase (AO), M1dG tiếp tục bị oxi hóa thành
6-oxo-MidG [193]. Các biến đổi DNA do MDA gây ra, trong nhiều trường hơp, có thể
dẫn đến ung thư và các bệnh di truyền. HIC1 (Hypermethylated in cancer 1) là
gene ức chế u và kết hợp với p53 để ngăn cản ung thư phát triển. Nhiều nghiên cứu
mới đây đã chứng minh ở những bệnh nhân hút thuốc là, quá trình methyl hóa gene
HIC1 cao bất thường và liên quan đến lượng M1dG [125]. Ngoài ra, nhiều nghiên cứu
cũng gợi ý, chính M1dG là nguyên nhân ngăn của quá trình phiên mã của các gene
ty thể [194]. Khi bổ sung các chất chống oxi hóa như vitamin có thể làm giảm mức
độ oxi hóa DNA do M1dG và 8-oxo-dG ở các tế bào bạch cầu, điều này minh chứng
cho khả năng giảm nguy cơ ung thư của các vitamin [195].
Hình 3: Tổng hợp và chuyển hóa MDA. MDA có thể được tổng hợp in vivo bằng
cách phân hủy arachinonic acid (AA) và các PUFA có kích thước phẩn tử lớn thông
qua con đường có enzyme (sinh tổng hợp thromboxane A2 (TXA2)
và 12-l-hydroxy-5,8,10-heptadecatrienoic acid (HHT)) hoặc thông qua con đường
không có enzyme (quá trình peroxide hóa endoperoxide có vòng kép). MDA được
chuyển hóa nhờ các enzyme như cyclooxygenase (1), prostacyclin hydroperoxidase
(2), thromboxane synthase (3), aldehyde dehydrogenase (4), decarboxylase (5),
acetyl CoA synthase (6), và chu trình TCA (7).
2.2.3. Các sản phẩm thứ cấp của quá trình peroxide hóa lipid: 4-HNE
4-hydroxynonenal (4-HNE) là một hợp chất ưa điện tử và không
no α, β, phân tử này được tạo
thành trong quá trình phân hủy arachidonic acid và các PUFA kích thước lớn
thông qua cả con đường có enzyme và không có enzyme [49]. 4-HNE có khả năng hoạt
động hóa học rất cao do nó có chứa 3 nhóm chức: liên kết đôi C=C, nhóm carbonyl
và nhóm hydroxyl [56].
4-HNE là sản phẩm peroxide hóa lipid được nghiên cứu nhiều
nhất, không chỉ bởi các chức năng sinh lý và khả năng bảo vệ của nó, mà còn bởi
đây cũng đồng thời là một phân tử tín hiệu điều hòa biểu hiện gene, từ đó tác động
tới sự phát triển của nhiều dạng bệnh lý. Trong 3 năm gần đây, rất nhiều công
trình đã mô tả lại chức năng tín hiệu và khả năng gây độc tế bào của phân tử
này, ví dự như tổng quan về quá trình hình thành 4-HNE và các phương pháp phổ
biến trong phát hiện và định lượng 4-HNE cũng như các sản phẩm chuyển hóa của
nó [196]. Một số bài khác lại tập trung vào ảnh hưởng của các aldehyde do quá
trình peroxide hóa lipid sinh ra tới protein trong điều kiện sinh lý và bệnh lý
[131]. Jaganjac và cộng sự đã chứng minh 4-HNE hoạt động như một tín hiệu của
các gốc tự do, do gốc này có chức năng như một phân tử tín hiệu cũng như một sản
phẩm gây độc tế bào của quá trình peroxide hóa lipid ở các bệnh nhân tiểu đường
(DM) [151]. Chapple và cộng sự đã tóm tắt lại quá trình hình thành, chuyển hòa
của 4-HNE ở các tế bào nội mô, các tế bào cơ trong hệ mạch [142]. Trong một
nghiên cứu khác, 4-HNE và Ox-PL tác động tới các con đường tín hiệu và làm mất
khả năng tự vệ của tế bào thông qua sự thay đổi hoạt độ các protein/enzyme, làm
tăng quá trình phosphoryl hóa protein tyrosine, từ đó tái cấu trúc lại hệ thống
khung xương tế bào, ảnh hưởng tới các protein bám dính [197]. Ngoài ra, khả
năng gây dộc có chọn lọc tới các tế bào ung thử của 4-HNE cũng được nghiên cứu
[198]. Perluigi và cộng sự đã mô tả lại quá trình peroxide hóa lipid, đặc biệt
là quá trình biến đổi protein do 4-HNE ở các bệnh nhân mắc bệnh thoái hóa thần
kinh. Trong công trình này, các tác giả cũng đưa ra giả thiết về sự thay đổi
chuyển hóa năng lượng cũng như suy giảm khả năng chống oxi hóa và mất hoạt động
chức năng ty thể ở các bệnh nhân này [170]. Zimniak đã ghi nhận ảnh hưởng của
4-HNE và các chất ưa điện tử nội sinh khác trong thời gian dài, theo đó, các chất
ưa điện tử này gây ra sự mất ổn định các con đường tín hiệu, từ đó kích hoạt
các hệ thống bảo vệ [199]. Reed đã chứng minh được mối quan hệ giữa 4-HNE, cũng
như quá trình peroxide hóa lipid và các bệnh thoái hóa thần kinh. Nghiên cứu
này cũng đồng thời chỉ ra sự khác biệt trong chuyển hóa năng lượng và hoạt động
chức năng ty thể ở bệnh thoái hóa thần kinh [171]. Fritz và Petersen đã mô tả
ngắn gọn phản ứng hình thành các aldehyde từ peroxide hóa lipid, kèm theo đó là
tác động của 4-HNE tới các protein và các yếu tố bệnh lý. Hơn nữa, các mô hình in vitro và in vivo đã nghiên cứu ảnh hưởng của quá trình carbonyl hóa protein
tới hoạt động sinh lý của tế bào cũng như các phương pháp phổ biến để xác định
protein đã phản ứng với gốc aldehyde [200]. Butterfield và cộng sự đã chứng
minh nhiều biến đổi trên protein xảy ra theo một chiều, ví dụ như phản ứng
nitrate hóa protein và các biến đổi protein do 4-HNE, cả hai hiện tượng này đều
được ghi nhận trên các bệnh nhân Alzheimer (AD) [201]. Balogh và Atkins cũng đã
mô tả ảnh hưởng của 4-HNE tới tế bào dựa trên các phản ứng khử độc do GST xúc
tác. Hơn nữa, trong nhiều công trình về stress oxi hóa, mối tương tác giữa GST
và 4-HNE trong mô hình cũng đã chứng minh vai trò của GST trong việc khử độc
cho tế bào [202]. Giống như MDA, 4-HNE cũng có khả năng phản ứng cao với các
phân tử sinh học như protein và DNA, từ đó tạo ra các sản phẩm chuyển hóa của
riêng mình [49].
Tổng hợp 4-HNE theo con đường có enzyme
4-HNE là sản phẩm của quá trình peroxide hóa lipid không no
n-6 (AA, linoleic acid và một số acid béo khác) thông qua 15-lipoxygenase
(15-LOX). Có 2 loại 15-LOX: (i) 15-LOX-1 thường có ở tế bào lưới, bạch cầu ưa
acid và đại thực bào, (ii) 15-LOX-2 thường có trên tế bào da, sừng, tiền liệt
tuyến, phối và thực quản [203-205]. Trong khi đó, chuột lại không biểu hiện
15-LOX mà chỉ biểu hiệu 12-LOX trong leukocyte. Ở thực vật, các enzyme tham gia
tổng hợp 4-HNE gồm lipoxygenase (LOX), hydroperoxide lyase (HPL), alkenal oxygenase
(AKO), và peroxygenase (Hình 4) [206]. Ở người, có 2 tiền chất của 4-HNE là 13-
hydroperoxyoctadecadienoic acid (13-HPODE), được tổng hợp từ sự oxi hóa linoleic
acid với xúc tác 15-LOX-1 [207], và 15- hydroperoxyeicosatetraenoic acid
(15-HPETE), được tổng hợp từ sự oxi hóa AA với xúc tác 15-LOX-2 [208]. Các hợp
chất này có thời gian tồn tại ngắn và được chuyển hóa thành hợp chất khác ổn định
hơn như 15-HETE, lipoxin và leukotriene [4]. 15-HPETE có khả năng chống viêm và
gây apoptosis (giải phỏng cytochrome c, hoạt hóa caspase-3 và 8, PARP, và Bid)
và gây đứt gãy DNA [209, 210].
Hình 4: Tổng hợp và chuyển hóa 4-HNE theo con đường không có enzyme. Ở
thực vật, các enzyme tham gia tổng hợp 4-HNE gồm lipoxygenase (LOX),
hydroperoxide lyase (HPL), alkenal oxygenase (AKO), và peroxygenase. Quá trình
chuyển hóa 4-HNE có thể dẫn đến nhiều chất tương ứng như 1,4-dihydroxy-2-nonene
(DHN), 4-hydroxy-2-nonenoic acid (HNA), và các sản phẩm liên kết
HNE-glutathione. Khi 4-HNE tiếp hợp với glutathione s-transferase (GSH) sẽ tạo
ra glutathionyl-HNE (GS-HNE), sau đó nhờ 2 enzyme là alcohol dehydrogenase
(ADH) phụ thuộc NADH xúc tác khử thành glutathionyl-DNH (GS-DNH); và enzyme
aldehyde dehydrogenase (ALDH) xúc tác oxi hóa thành glutathionylHNA (GS-HNA).
4-HNE bị chuyển hóa bởi ALDH và tạo thành HNA, nhờ cytochrome P450 (CYP), HNA
được chuyển hóa thành 9-hydroxy-HNA (9-OH-HNA). Ngoài ra, 4-HNE cũng có thể được
chuyển hóa bởi ADH để tạo thành DNH.
Tổng hợp 4-HNE theo con đường không có enzyme
4-HNE có thể được tổng hợp từ rất nhiều con đường không có
enzyme xúc tác ví dụ như thông qua hydroperoxide, gốc alkoxyl, epoxide và fatty
acyl. Spickett C [196] đã mô tả cơ chế hình thành 4-HNE thông qua quá trình
peroxide hóa lipid với 5 con đường cơ bản:
(i)
Khử hydroperoxide thành gốc lipid alkoxy bằng
các kim loại chuyển tiếp như Fe2+
(ii)
Đẩy proton cho lipid hydroperoxide thông qua phản
ứng acid hóa lipid hydroperoxide, cụ thể là theo sự sắp xếp Hock từ C-C thành
C-O
(iii)
Gốc lipid peroxyl của hydroperoxide có thể dễ
dàng đóng vòng thành dioxetane và phân tách thành dioxetane
(iv)
Gốc tự do tấn công ω-6 PUFA ở vị trí bis-allyl tạo thành một gốc tự do
trung gian, sau đó sẽ phản ứng với phân tử oxygen để tạo ra dẫn xuất
hydroperoxide như 13-HPODE và 15-HPETE. Các gốc tự do trung gian này sau khi hấp
thụ allylic hydrogen sẽ tiếp tục tạo ra một gốc tự do trung gian khác, gốc mới
này sẽ từng bước bị oxi hóa và tạo thành các dẫn xuất dihydroperoxide tương ứng
(không ổn định), và nhờ sự sắp xếp Hock để tạo ra 4-hydroperoxy-2E-nonenal
(4SHPNE), một tiền chất của HNE
(v) Một linoleate là hydroperoxy epoxide
(13-Hp-Epo-Acid) bị oxi hóa nhờ sự xúc tác của Fe2+ tạo thành gốc
alkolxyl, sau đó được chuyển hóa thành gốc di-epoxy-carbinyl, và cuối cùng nhờ
cắt beta để tạo thành các aldehyde khác nhau, bao gồm cả 4-HNE (Hình 5).
Hình 5: Tổng hợp 4-HNE theo con đường không có enzyme. Với lipoic acid
(LA), 4-HNE được hình thành khởi đầu từ 9- và 13- hydroperoxyoctadecadienoate (HPODE). Sau khi gốc alkoxy được đóng vòng
dưới sự có mặt của kim loại chuyển tiếp và 2 phân tử oxygen, gốc hydroxyalkoxy
tiếp tục được cắt beta để tạo thành 4-HNE (1). Gốc peroxy đóng vòng tạo thành
dioxetane, sản phẩm này bị oxi hóa thành peroxy-dioxetane, phân tử này được cắt
và tạo thành 4-HNE (2). Gốc hydroperoxyl bị oxi hóa thành dioxetane, sản phầm
này được phân cắt thành 4-hydroperoxy-2E-nonenal (4-HPNE), đây là một tiền chất
của 4-HNE (3). Endoperoxide vòng kép sẽ phản ứng với dạng bị khử của một kim loại
chuyển tiếp, ví dụ như Fe2+để tạo nên csac gốc alkoxyl, các gốc này
sẽ phản ứng với oxygen (O2), hydrogen (H+) và cuối cùng bị
phân cắt thành 4-HNE (4). Gốc alkoxyl sau khi được đóng vòng, oxi hóa, nhận H+,
oxi hóa bởi kim loại chuyển tiếp, thủy phân và tái sắp xếp cũng có thể tạo ra
4-HNE (5). Với arachidonic acid, 11- và 15- hydroperoxyeicosatetraenoic acid
(HPETE) là 2 tiền chất để tạo nên 4-HNE bằng cơ chế tương tự.
Khi 4-HNE được hình thành, tùy thuộc vào loại tế bào và cách
chuyển hóa mà chúng có thể giúp tế bào sống sót hoặc gây chết tế bào. Các tế
bào in vivo có cách đáp ứng với 4-HNE
khác với các dòng tế bào nuôi cấy. Sự khác biệt này có thể do khả năng chuyển
hóa 4-HNE của tế bào, từ đó là thay đổi tỷ lệ gây đột biến của gốc tự do này
nên hệ gene kết quả là gây ra các cách đáp ứng khác nhau giữa tế bào in vivo và tế bào nuôi cấy [211]. Ở điều
kiện bình thường, 4-HNE có thể được chuyển hóa bằng enzyme và không gây chết tế
bào; 4-HNE đóng vai trò như một phân tử tín hiệu quan trọng trong kích thích biểu
hiện gene (đặc biệt là Nrf2) có chức năng bảo vệ, làm tăng khả năng chống oxi
hóa hoặc đáp ứng khi lượng 4-HNE thấp. Ở mức độ trung bình, 4-HNE cũng có thể
gây ra các thương tổn cho bào quan và protein, từ đó kích thích thực bào, lão
hóa, tế bào đi vào pha dừng. Khi lượng 4-HNE tăng lên quá cao, chúng kích thích
tế bào đi vào apoptosí hoặc hoại tử. Các quá trình này thường được ghi nhận là
các thương tổn ở mức độ tế bào trên nhiều tình trạng bệnh lý. Khi 4-HNE tăng
lên cao, các gốc này còn có khả năng phản ứng với protein và/hoặc DNA để tạo
thành các sản phẩm chuyển hóa khác nhau, từ đó gây độc tế bào và gây biến đổi
di truyền (Hình 6).
Hình 6: 4-HNE tác động tới khả năng sống của tế bào. Mức độ tác động của
4-HNE tùy vào dạng tế bào, khả năng chịu đựng thương tổn và sửa chữa cũng như
khả năng chịu đựng của tế bào. Ở nồng độ bình thường, 4-HNE bị chuyển hóa bởi
các enzyme hoặc trung hòa bởi các chất chống oxi hóa, ở nồng độ thấp, 4-HNE
đóng vai trò là một phân tử tín hiệu quan trọng, kích thích biểu hiện gene,
tăng cường hoạt động chống oxi hóa và tăng khả năng thích ứng của tế bào, ở nồng
độ trung bình, phân tử này gây ra các thương tổn cho các bào quan và protein, từ
đó kích thích thực bào, lão hóa, dừng chu trình tế bào, và ở nồng độ cao hơn,
các sản phẩm chuyển hóa của nó sẽ khiến tế bào đi vào apoptosis và hoại tử.
Chuyển hóa 4-HNE
Quá trình chuyển hóa 4-HNE trong tế bào chủ yếu nhằm bảo vệ
protein khỏi bị tấn công bởi các sản phẩm aldehyde từ phản ứng peroxide hóa
lipid [212]. Trong quá trình chuyển hóa, tùy vào từng điều kiện mà 4-HNE tạo
nên alcohol 1,4-dihydroxy-2-nonene (DHN), 4-hydroxy-2-nonenoic acid (HNA), và
các sản phẩm liên hợp HNE-glutathione:
(i)
Trong điều kiện sinh lý bình thường hoặc stress
thấp, 4-HNE bị chuyển hóa thành các sản phẩm tiếp hợp với GSH, tạo thành
glutathionyl-HNE (GS-HNE) hoặc glutathionyl-lactone (GS-lactone), dưới sự xác
tác của alcohol dehydrogenase phụ thuộc NADH (ADH), 4-HNE bị khử thành
glutathionyl-DNH (GS-DNH) hoặc glutathionyl-HNA (GS-HNA) khi có sự xúc tác của
enzyme aldehyde dehydrogenase;
(ii)
Trong điều kiện stress trung bình, 4-HNE bị chuyển
hóa thành HNA dưới sự xúc tác của aldehyde dehydrogenase (ALDH), sản phẩm này
tiếp tục được chuyển hóa tại ty thể, thông qua phản ứng oxi hóa với cytochrome
P450, tạo ra 9-hydroxyl-HNA;
(iii)
Ở điều kiện stress cao, một enzyme thuộc siêu họ
aldo-keto reductase (AKR) sẽ xúc tác chuyển hóa 4-HNE thành DNH [131, 196, 202,
212, 213] (Hình 4).
Thí nghiệm trên chuột bất hoạt gene Gsta4, khiến cho tế bào không thể tổng hợp glutathione
s-transferase lớp alpha (GST) isozyme GSTA4-4, đã chứng minh vai trò quan trọng
của GSTA4-4 trong việc bảo vệ tế bào khỏi các độc tố từ các chất oxi hóa, đặc
biệt là 4-HNE [214]. Sự biểu hiện thái quá hoặc ức chế biểu hiện ALDH cũng làm
thay đổi lượng 4-HNE cũng như các sản phẩm chuyển hóa của nó trong tế bào [215,
216].
Phân tử tín hiệu 4-HNE
Ở nồng độ trung bình, khi các enzyme chống oxi hóa không đủ
để trung hòa 4-HNE, tế bào vẫn có khả năng sống sót do 4-HNE có thể điều hòa rất
nhiều các yếu tố phiên mã nhạy cảm với stress như Nrf2 (nuclear factor
erythroid 2-related factor 2), AP-1 (activating protein-1), NF-κB, và các thụ thể PPAR (peroxisome-proliferator-activated
receptors). Bên cạnh đó, phân tử này cũng đồng thời hoạt hóa các con đường đáp ứng
lại strese như MAPK (mitogen-activated protein kinases), EGFR/Akt, và protein
kinase C. Rất nhiều phòng thí nghiệm đã chứng minh 4-HNE có khả thể kích thích
Nrf2 biểu hiện, đây là một protein cảm biến và cũng là yếu tố điều hòa stress
oxi hóa [217-221]. Ngoài ra, Nrrf-2ARE cũng có thể giúp tế bào chống lại độc tố
từ 4-HNE [222]. Trong điều kiện sinh lý, Nrf2 trong tế bào chất bị Keapl ức chế
và chỉ được hoạt hóa khi có sự kích thích của các chất oxi hóa, khi được hoạt
hóa, Nrf2 sẽ được chuyển vào trong nhân, bằng cách bám lên yếu tố đáp ứng chống
oxi hóa (ARE) và DNA, protein này gây tăng cường hoạt động phiên mã của các
gene chống oxi hóa và bảo vệ tế bào [223]. Con đường Nrf2-ARE có vai trò thiết
yếu trong nhiều giai đoạn bệnh như các bệnh thoái hóa thần kinh [223], ung thư
[224], tiểu đường [225] và các bệnh truyền nhiễm [226]. Con đường này điều hòa
hoạt động của các gene:
(i)
HO-1, một protein chống oxi hóa, xúc tác cho phản
ứng phân giải heme thành biliverdin, và cuối cùng là bilirubin, cả biliverdin
và bilirubin đều có khả năng chống oxi hóa [227]; theo đó, 4-HNE làm tăng cường
hoạt động của HO-1 [217, 220, 221, 228-230];
(ii)
Thioredoxin (Trx) và thioredoxin reductase
(TrxR); Trx là một protein ubiquitous chống oxi hóa nhỏ (13kDa), với 2 gốc
cysteine (-Cys-Gly-Pro-Cys-) ở tâm hoạt động, Trx dạng oxi hóa được khử về dạng
hoạt động nhờ TrxR và NADPH [231]; theo đó, 4-HNE cũng đồng thời làm tăng hoạt
động của Trx/TrxR [220, 221, 232];
(iii)
Glutamate cysteine ligase (GCL) là enzyme tham gia
tổng hợp GSH [233, 234], 4-HNE làm tăng biểu hiện của gene mã hóa cho GCL
[235-239].
Rất nhiều nghiên cứu đã chứng minh 4-HNE làm tăng biểu hiện
của yếu tố phiên mã AP-1 [240-243], khi AP-1 được hoạt hóa, chúng là tăng lượng
GSH trong tế bào [239]. AP-1 là một dimer gồm 2 tiểu phần Jun và Fos. Yếu tố
phiên mã này kiểm soát các quá trình phân bào, sống sót và chết của tế bào. Các
yếu tố kích thích tăng trưởng, cytokine, stress tế bào và các tác nhân khác có
thể kích thích hoạt hóa AP-1 [244, 245].
NF-κB
là một yếu tố phiên mã dạng dimer, tham gia điều hòa rất nhiều chu trình sinh học
của tế bào, bao gồm các đáp ứng miễn dịch, đáp ứng viêm, phân bào và apoptosis.
Phức hệ NF-κB bị họ
protein IκB ức chế
[246] và chỉ khi tế bào bị kích thích (ví dụ như trong điều kiện stress oxi
hóa), IκB bị
phosphoryl hóa và bị phân hủy bởi ubiquitin-proteasome, NF-κB mới được hoạt hóa và
bám vào các vùng promoter của các gene đích, kích thích các gene này phiên mã
[246, 247], đa số các gene này đều tham gia vào điều hòa đáp ứng viêm. Tùy vào
loại tế bào, 4-HNE có thể hoạt hóa hoặc ức chế NF-κB. Ví dụ, 4-HNE ứng chế NF-κB trên tế bào gan [165], tế bào vỏ não [248], tế bào
biểu mô sắc tố võng mạc người ARPE-19 [249], tế bào Kupffer [250], tế bào nội
mô động mạch chủ người [251], tế bào ung thư đại trực tràng người và tế bào ung
thư phổi [252]. Ngược lại, 4-HNE cũng kích thích NF-κB ở đại thực bào [253], tế bào cơ trơn mạch máu
[254], tế bào PC12 [255], tế bào đệm thần kinh hình sao [251], tế bào sụn khớp
[257], nguyên bào sợi người [258] và các dòng tế bào bạch cầu đơn nhân [259].
Siêu họ thụ thể nhân PPAR gồm 3 dạng (PPARα, β/δ và γ).
PPAR là yếu tố điều hòa phiên mã quan trọng trong quá trình chuyển hóa lipid,
sinh tổng hợp ty thể và các cơ chế chống oxi hóa [260, 261]. Rất nhiều công
trình đã ghi nhận mối quan hệ giữa 4-HNE và PPAR [262], cụ thể, 4-HNE là tăng
biểu hiện của gene PPAR- γ
và tăng tốc độ phân hủy protein adiponectin ở tế bào mỡ [263] cũng như ở tế bào
HL-60 và U937 [264], tuy nhiên, ở tế bào ung thư đại tràng (CaCo-2), 4-HNE
không làm tăng biểu hiện của PPAR- β/δ [265], ngược lại, PPAR- β/δ lại được hoạt hóa bởi 4-HNE trên nguyên bào mỡ [267].
4-HNE cũng hoạt hóa PPAR- γ và tăng tiết insulin ở tế bào β INS-1E [152].
Họ MAP kinase được hoạt hóa bởi rất nhiều yếu tố như stress
oxi hóa, lipopolysaccharide, các cytokine gây viêm, các yếu tố kích thích tăng
trưởng, các stress trên lưới nội chật hạt. Khi các protein này được hoạt hóa,
chúng điều hòa các hoạt động của tế bào như biệt hóa, phân bào, đáp ứng viêm,
phân hủy protein, apoptosis. Các thành viên trong họ MAPK (mitogen-activated
protein kinase) gồm các kinase điều hòa tín hiệu ngoại bào (ERK- extracellular
signal-regulated kinase), p38, họ kinase đầu N Jun (JNK- Jun N-terminal
kinase). Cơ chế hoạt hóa MAPK bởi 4-HNE vẫn chưa được làm sáng tỏ. Ví dụ, MAPK
được hoạt hóa bởi nhiều loại kích thích khác nhau và có thể giúp tế bào sống
sót hoặc khiến tế bào đi vào apoptosis. Ở tế bào biểu mô giác mạc, 4-HNE kích
thích tế bào tăng cường phiên mã ra HO-1 mRNA và tổng hợp protein thông qua biến
đổi và hoạt hóa các MAP kinase như Erk1/2, JNK và p38, cũng như
phosphoinositide-3-kinase (PI3)/Akt. Khi p38 và Erk1/2 bị bất hoạt sẽ ức chế
HO-1 biểu hiện, bên cạnh đó, JNK và PI3 K/Akt cũng đồng thời ức chế HO-1 [268].
Ở tế bào sừng, 4-HNE kích thích Erk1/2, JNK, p38 và PI3 kinase, và các chất ức
chế của các enzyme này nhằm làm giảm biểu hiện của HO-1 [269]. Ở tế bào PC12,
4-HNE kích thích các enzyme ERK, JNK và p38 hoạt động và làm tăng biểu hiện của
HO-1. Hơn nữa, một chất ức chế p38 là SB203580 cũng có tác dụng làm tăng biểu
hiện của HO-2; các kết quả này chỉ ra sự hoạt hóa p38 MAPK do 4-HNE có tác dụng
như một chất điều hòa stress ER, nhằm giúp bảo vệ tế bào khỏi các thương tổn do
4-HNE [228]. Ở dòng tế bào biểu mô gan chuột RL34, 4-HNE làm tăng biểu hiện của
enzyme cyclooxygenase-2 (COX-2, đây là enzyme đóng vai trò quan trọng trong phản
ứng chuyển hóa arachidonic acid tự do thành PG) bằng cách hoạt hóa con đường
p38 MAPK, từ đó làm ổn định mRNA của COX-2 [270]. Ở tế bào hình sao ở gan người
(hHSC), phản ứng giữa 4-HNE và JNK khiến JNK chuyển vị vào nhân, đồng thời hoạt
hóa c-jun và AP-1 [271]. 4-HNE ở các tế bào biểu mô cuống phổi làm thay đổi
domain SH2 của enzyme protein-tyrosine phosphatase, từ đó làm giảm hoạt độ của
JNK [272]. Chúng ta có thể thấy khả năng bảo vệ tế bào của các enzyme họ MAP
khi được hoạt hóa thông qua GSH, cụ thể, trên các dòng tế bào chuột là sự hoạt
hóa con đường ERK [273], trong khi ở dòng tế bào HBE-1 của người thì là con đường
JNK [274].
Ơ tế bào bạch cầu đơn nhân, 4-HNE ức chế hoạt động của p38
và ERK, từ đó dẫn đến ức chế TNF và ngăn cản quá trình tổng hợp
interleukin-beta trong đáp ứng với LPS. Dữ liệu cũng gợi ý, ở nồng độ không gây
độc, 4-HNE còn có khả năng chống viêm [275]. Ở nguyên bào xương người, 4-HNE
làm giảm khoảng 70% biểu hiện của IL-6 mRNA thông qua con đường NF-κB. Tuy nhiên, chỉ p38
MAPK và JNK1/2 được hoạt hóa, trong khi ERK1/2 vẫn bị bất hoạt [276]. Trong khi
đó, 4-HNE cũng đồng thời làm tăng biểu hiện của COX-2 và kích thích giải phóng
prostaglandin E2 (PGE2) [2257, 276].
Mặt khác, 4-HNE cũng làm giảm lượng thiol nội bào, cũng như
quá trình phosphoryl hóa protein tyrosine, giảm khả năng hoạt hóa MAPK (JNK,
ERK và p38), từ đó dẫn đến tái cấu trúc xương, cấu trúc của protein bám dính,
và mất hoạt động chức năng các tế bào nội mô phổi [277]. Kết quả này gợi ý rằng,
việc hoạt hóa và phosphoryl hóa các protein kinase MAP (JNK, ERK và p38) và sự
thiếu GSTA4-4 đóng vai trò quan trọng trong quá trình gây độc và gây chết
nguyên bào sợi (MEF) của 4-HNE. Trên mô hình bất hoạt gene Gsta4, hiện tượng apoptosis và lượng 4-HNE cũng liên quan tới việc
tăng lượng sản phẩm chuyển hóa của 4-HNE, thương tổn DNA và hoạt hóa caspase-3,
-8 và -9 [241]. Trên dòng tế bào Ra2, 4-HNE làm tăng biểu hiện cũng như tăng quá
tình phosphorylate protein phospholipase A-2 trong tế bào chất (cPLA-2) thông
qua 2 còn đường ERK và p38 MAPK [278]. cPLA là một enzyme gây viêm, kích thích
giải phóng AA bằng cách thủy phân glycerophospholipid với AA ở vị trí sn-2.
Enzyme MMP (Matrix metalloproteinase) là một nhóm các
endoprotease, các enzyme này không chỉ có khả năng loại bỏ toàn bộ protein trên
chất nền ngoại bào mà còn có thể hoạt hóa hoặc bất hoạt rất nhiều phân tử tín
hiệu như thụ thể, phân tử bám dính và các yếu tố kích thích tăng trưởng [279].
4-HNE kích thích sản xuất MMP-9 ở đại thực bào [280] và MMP-2 ở các tế bào cơ
trơn mạch máu (VSMC) [281] thông qua con đường ERK và p38 MAPK, từ đó dẫn đến
các mảng xơ vữa ở bệnh lý xơ vữa động mạch trở nên thiếu ổn định. 4-HNE cũng
khiến tế bào VSMC tăng cường sản sinh MMP-2 bằng cách hoạt hóa con đường tín hiệu
Akt/NF-κB [254]. Ở
các tế bào hoạt dịch viêm khớp mãn (OA), 4-HNE kích thích tế bào tăng sinh
MMP-13 thông qua con đường p38 MAPK [282].
Akt (a.k.a protein kinase B hay PKB) gồm 3 dạng đồng phân là
Akt1, Akt2 và Akt3 (hoặc PKBα/β/γ),
đây là một phân tử điều hòa quá trình phân bào, khả năng sống và các quá trình
chuyển hóa của tế bào. Việc mất kiểm soát Akt sẽ dẫn đến nhiều tình trạng bệnh
lý như ung thư, tiểu đường, tim mạch và các bệnh thần kinh [283]. Trong điều kiện
stress oxi hóa, tế bào hoạt hóa con đường Akt bằng cách hoạt PTEN, một chất ức
chế khối u và chất điều hòa của Akt [284]. Các nghiên cứu gần đây đã chứng
minh, ở tế bào ung thư gan (Hepg2) và trên mô hình động vật (chuột), 4-HNE hoạt
hóa PI3 K/Akt thông qua việc biến đổi và ức chế PTEN, một protein kiểm soát hoạt
động của Akt, mà cụ thể, 4-HNE đã phosphoryl hóa PTEN [285, 286]. Ở tế bào
HepG2, 4-HNE ức chế con đường Akt, từ đó gây phosphoryl hóa Akt1 nhưng không
tác động lên Akt2, kết quả là làm giảm hoạt động phân bào, ức chế cyclin D1
[287]. Ở tế bào biểu mô sắc tố võng mạc (RPE), ở nồng độ thấp, 4-HNE gây
phosphoryl hóa các thụ thể yếu tố tín hiệu tăng trưởng biểu mô (EGFR) và hoạt
hóa các yếu tố tín hiệu ERK1/2 và Akt, từ đó khởi động các cơ chế bảo vệ tế bào
khỏi stress oxi hóa [288]. Dưới sự hoạt hóa của 4-HNE, các đáp ứng do Akt khởi
động có thể giúp tế bào sống sót thông qua kích thích HO-1 mRNA và protein
tương ứng biểu hiện ở tế bào sừng [269], và tế bào biểu mô giác mạc [268]. Các
chất ức chế Akt cũng đồng thời làm giảm biểu hiện của HO-1.
Protein kinase C (PKC) là họ các enzyme đa chức năng, tham
gia vào dẫn truyền tín hiệu tế bào, từ đó tham gia kiểm soát các quá trình phân
bào, giúp tế bào sống, và phosphoryl hóa các thành phần khác của tế bào. Họ PKC
gồm 3 nhóm lớn: nhóm truyền thống (conventional- α, β1, β2, và γ), nhóm mới (novel- δ, ε, η, và θ), và nhóm
phi truyền thống (atypical- ξ, và λ/τ). Nhóm truyền thống và nhóm mới là các
enzyme nhạy cảm với lipid và phụ thuộc vào calci, chúng thường được hoạt hóa bởi
các yếu tố kích thích tăng trưởng thông qua enzyme phospholipase C (PLC),
enzyme PLC thủy phân phosphatidylinositol- 4,5-bisphosphate (PIP2) để tạo thành
inositol triphosphate (IP3) và DAG [6, 289]. Tế bào không chỉ biểu hiện một dạng
PKC, mỗi PKC có thể làm trung gian cho nhiều quá trình sinh học khác nhau. Ví dụ,
ở tế bào HL-60 (Human promyelocytic leukemia) [290-292] và tế bào bạch cầu
trung tính chuột [293], 4-HNE kích thích làm tăng hoạt độ của PLC, từ đó dẫn đến
kết quả là tế bào tăng cường sản xuất IP3 và DAG, hay gọi là kích thích PLC
[289]. Các thực bào, ví dụ như bạch cầu hạt và bạch cầu đơn nhân, đại thực bào,
đều có khả năng tiêu diệt các vi khuẩn xâm nhập và diệt trừ các mầm bệnh từ bên
ngoài, chúng có các oxidase NADPH màng để sinh ra superoxide, từ đó tạo ra các
ROS khác nhằm tiêu diệt vi khuẩn, ngăn ngừa ung thư và gây viêm [294]. Trên
dòng đại thực bào chuột RAW 264.7, sự thay đổi nồng độ ROS sẽ khiến hoạt độ của
PKC thay đổi, đây là một protein tham gia vào tổng hợp và hoạt hóa NADPH
oxidase [295]. Hoạt độ của PKC trên tế bào gan chuột cũng thay đổi phụ thuộc
vào nồng độ 4-HNE. Ví dụ, hoạt độ của PKC-α giảm ở tất cả các nồng độ 4-HNE,
trong khi đó, ở nồng độ 4-HNE thấp, hoạt độ của PKC βI lại tăng và cao hơn rất
nhiều so với PKC βII. Ngược lại, các protein này lại không bị ảnh hưởng hay thậm
chí là bị ức chế khi nồng độ 4-HNE tăng cao. Sự thay đổi trong hoạt độ PKC do
4-HNE này có thể có ích trong quá trình vận chuyện glycoprotein [296]. Ở tế bào
thần kinh NT2, nồng độ 4-HNE thấp (tương tự như nồng độ ở mô não AD) kích thích
tế bào tăng cường sản sinh amyloid β-protein (Aβ) lên gấp 2-6 lần so với bình
thường, cùng với đó là sự hoạt hóa các nhóm PKC βI và βII [297, 298]. Đại thực
bào cũng tăng cường sản xuất protein monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1)
để đáp ứng lại 4-HNE thông qua việc tăng hoạt độ của PKC- βI và βII, khi tế bào
được kích thích với LPS, đồng phân PKC-δ cũng đồng thời được hoạt hóa [299]. Khi
đại thực bào được xử lý với 4-HNE, các ester như glutathionyl-4-hydroxynonenal
(GS-HNE) và glutathionyl-1,4-dihydroxynonane (GS-DHN) sẽ hoạt hóa con đường
NF-κB và PLC/PKC. Enzyme aldolase reductase (AR) sẽ xúc tác phản ứng khử GS-HNE
thành GS-DHN. Tuy nhiên, khi enzyme AR bị bất hoạt, các con đường PLC, PKC và
IKKalpha/beta không được hoạt hóa, hiện tượng này gợi ra giả thiết rằng các
aldehyde liên hợp glutathione dạng khử-lipid (ví dụ như GS-DHN) là chất trung
gian quan trọng trong quá trình gây độc tế bào của ROS [300].
Vai trò của 4-HNE trong tự thực bào
Tự thực bào là con đường quan trọng nhất giúp duy trì các
dòng tín hiệu chuyển hóa và cân bằng redox thông qua việc phân giải các protein
và bào quan bị thương tổn [301]. 4-HNE có thể tấn công các protein, gây ra các
thương tổn và dẫn đến quá trình tự thực bào qua lysosome [302], dưới sự tác động
của rapamycin, con đường này có thể được kích thích hoạt động mạnh hơn. Nếu quá
trình tự thực bào bị ức chế bởi chất ức chế PI3 K, 3-methyladenine, tế bào sẽ
chuyển sang apoptosis [301, 302]. 4-HNE kích thích quá trình tự thực bào theo rất
nhiều cơ chế. Ví dụ, 4-HNE tấn công các protein, tạo ra các sản phẩm chuyển hóa
4-HNE và được tích tụ ở mạng lưới nội chất (ER), chính điều này sẽ gây tự thực
bào ở tế bào cơ động mạch chủ của chuột, quá trình này được hoạt hóa thông qua
con đường PERK (PKR-like ER kinase) và phụ thuộc nhiều vào sự hoạt hóa của JNK,
sự tăng biểu hiện của HO-1, tăng sản sinh protein LC3 (microtubule-associated
protein 1 light chain 3), và các yếu tố khác duy trì sự sống của tế bào trong
điều kiện tích tụ nhiều sản phẩm chuyển hóa của 4-HNE- protein [303]. Ở tế bào
u nguyên bào thần kinh SH-SY5Y đã biệt hóa, quá trình tự thực bào phụ thuộc
glucose được xem như một cơ chế bảo vệ tế bào khỏi 4-HNE vì khi nồng độ 4-HNE
tăng cao sẽ kích thích hoạt hóa CASP3/caspase-3 và gây chết tế bào. Bên cạnh
đó, khi quá trình chuyển hóa glucose bị ức chế bởi 2-deoxyglucose và quá trình
đường phân bị ức chế bởi koningic acid, tế bào sẽ đi vào con đường tự thực bào,
tăng hoạt hóa CASP3 và dễ gây chết tế bào [304]. Ngược lại, khi các POS
(photoreceptor outer segment) bị 4-HNE và MDA biến đổi có thể làm giảm tới 40%
khả năng tự thực bào ở tế bào biểu mô sắc tố võng mạc (RPE), từ đó khiến các tế
bào này bị mất hoạt động chức năng và phân hủy, Ngược lại, các POS không bị biến
đổi lại không ảnh hưởng gì tới quá trình tự thực bào [305].
Vai trò của 4-HNE trong quá trình lão hóa
Sự lão hóa của tế bào được định nghĩa là khi tế bào dừng lại
ở pha nghỉ (G0) của chu trình phân bào, là một phần của quá trình lão hóa mô,
cơ quan và sinh vật. Quá trình lão hóa được điểu tiết bởi rất nhiều các yếu tố
như stress oxi hóa, các đáp ứng sửa chữa hư hỏng DNA, viêm, các tín hiệu nguyên
phân và sự co ngắn của telomere. Các telomere được xem là đồng hồ sinh học của
tế bào và bị ngắn dần theo các chu trình phân bào cho đến khi nó không còn đủ
dài để hoạt động chức năng nữa. Telomere của các tế bào có hoạt động cao thường
sẽ ngắn đi với tốc độ nhanh hơn. Các con đường sửa chữa DNA cũng là một yếu tố
khiến tế bào lão hóa, mất khả năng phân chia. Hơn nữa, trong quá trình phân
bào, telomere có thể bị ngắn lại do các thương tổn DNA, quá trình viêm và
stress oxi hóa [306]. Khi DNA bị tấn công, chúng sẽ hoạt hóa H2A.X (γ-hisotne 2A.X) trên cả
các telomere không gắn mũ và các đoạn đứt gãy DNA, đây là yếu tố chính khiến tế
bào lão hóa. γH2AX
là dấu chuẩn để đánh giá thương tổn DNA, đặc biệt là các đứt gãy sợi đôi DNA
[307]. Chiều dài đoạn telomere phụ thuộc vào hoạt động của enzyme telomerase và
tiểu phần xúc tác của telorase (hTERT), 2 yếu tố này đều biểu hiện mạnh ở đa số
các tế bào ung thư [308], và hệ lụy của việc tái hoạt hóa telomerase là tế bào
ung thư thoát khỏi quá trình lão hóa. Sự biểu hiện của c-myc (chất hoạt hóa), mad-1
(chất ức chế) và sp-1 (chất hoạt
hóa/chất ức chế) có ảnh hưởng mạnh đến quá trình phiên mã hTERT. Các sản phẩm chuyển hóa của 4-HNE sau khi tấn công protein sẽ
tăng dần theo tuổi tác [309]. Bằng các phương pháp định lượng, ở các tế bào gan
lão hóa, luôn ghi nhận một lượng lớn 4-HNE (và γ-H2A.X) [310, 311]. 4-HNE có thể kích thích tế bào
lão hóa sớm hơn bằng cách ức chế biểu hiện của enzyme telomerase cũng như
Htert. Ở tế bào nội mô (EC) được tách chiết và nuôi cấy từ bệnh nhân động mạch
vành và được điều trị với các chất chống oxi hóa, N-actyl-cystein (NAC) có tác
dụng là giảm peroxide hóa lipid, từ đó giảm lượng 4-HNE và các dấu chuẩn thương
tổn DNA (γH2AX), giảm
lượng p53 và tăng hoạt độ của hTERT, kết quả là làm chậm lại quá trình lão hóa
của tế bào [312]. Trên ba dòng tế bào bạch cầu người (HL-60, U937 và ML-1) và
các dòng tế bào ung thư đại tràng (Caco-2 và HT-29), hoạt độ của telomerase và
biểu hiện của hTERT bị suy giảm bởi 4-HNE, từ đó làm giảm biểu hiện của c-myc cũng như tăng biểu hiện của mad-1 [313, 314]. Mặt khác, 4-HNE có thể
kích thích quá trình lão hóa của tế bào bằng cách tác động vào chu trình phân
bào, mà cụ thể là các yếu tố kiểm soát phân bào như p53 [315-320]. Protein p53
bảo vệ tế bào khỏi stress oxi hóa và kiểm soát quá trình sửa chữa DNA. Tuy
nhiên, khi lượng thương tổn trong tế bào vượt quá khả năng sửa chữa, p53 lại
kích thích tế bào chết [315-319]. Tất cả các nghiên cứu này đã chỉ ra mối quan
hệ đặc biệt giữa lão hóa và 4-HNE.
Vai trò của 4-HNE trong phân bào
Chu trình tế bào được điểu khiển bởi các phức hệ cyclin-CDK
(cyclin-dependent kinase). Trong nguyên phân, cyclin D được hoạt hóa và
phosphoryl hóa protein u nguyên bào võng mạc (RB), từ đó hoạt hóa protein E2F
và làm tăng biểu hiện các gene liên quan đến E2F, kích thích tế bào đi trở lại
vào chu trình phân bào từ pha G0 sang G1. Sự hoạt hóa E2F khiến tế bào phiên mã
cyclin E để tế bào đi từ G1 sang pha S. Cuối cùng, cycline A sẽ đẩy tế bào từ
pha S sang G2, và cyclin B sẽ đẩy từ pha G2 sang pha M [321, 322]. Yếu tố tiền
nguyên phân Cdc25 kích thích quá trình phân bào bằng cách hoạt hóa cyclin
A-Cdk1, cyclin B-Cdk1, và cyclin E-Cdk2 để tế bào đi vào pha M, đồng thời loại
bỏ sự ức chế do phosphoryl hóa trên Cdk1 và Cdk2. Ngược lại, các yếu tố chống
nguyên phân (p21, p27, p57) lại ức chế chu trình tế bào thông qua ức chế cyclin
A-Cdk1, cyclin B-Cdk1, cyclin E-Cdk2 và cyclin D-Cdk4/6 [321-323]. Dưới sự tác
động của 4-HNE, tế bào sẽ bị giữ ở pha G1 hoặc G2. Rất nhiều nghiên cứu đã chứng
minh, 4-HNE kích thích tế bào đi vào pha dừng, đồng thời ức chế hay làm chậm lại
quá trình sinh trưởng của tế bào. Ví dụ, 4-HNE (1µM) khiến tế bào HL-60 tăng biểu hiện của p21, quá
trình khử phosphoryl hóa RB, giảm khả năng E2F tự do bám vào DNA, và làm tăng
tương đối lượng phức E2F đồng thời làm giảm các hoạt động ức chế hay kiểm soát
E2F [324], cùng với đó là giảm lượng cyclin D1, D2 và cyclin A [325]. Ở dòng tế
bào erythroleukemia (K562), 4-HNE làm tăng biểu hiện của p53 và p21 và làm giảm
biểu hiện của cyclin D2. Bên cạnh đó, lượng cyclin A và B bị suy giảm cũng làm
chậm lại các pha S và G2, từ đó làm chậm lại cả chu trình phân bào [326]. Ở tế
bào ung thư vú (MCF7), việc tăng lượng 4-HNE nội bào chủ yếu là do các linoleic
acid dạng liên hợp (CLA- conjugated linoleic acid), từ đó ức chế quá trình phân
bào thông qua các cơ chế liên quan đến p53 [327]. Ở tế bào u xương người (HOS),
xử lý với 4-HNE làm giảm khả năng tế bào đi vào nguyên phân, ức chế phân bào,
biệt hóa và làm tăng tỷ lệ apoptosis [328]. Các tế bào động vật có vú như tế
bào ung thư gan, đây là các tế bào có lượng PUFA thấp hơn bình thường và enzyme
aldehyde dehydrogenase-3 (ADN-3) biểu hiện cao, đây là một enzyme xúc tác chuyển
hóa 4-HNE thành DNH, mặc dù vai trò ức chế phân bào của 4-HNE trong trường hợp
này bị yếu đi, nhưng khi ADN-3 bị ức chế sẽ làm tăng lượng aldehyde trong tế
bào và ức chế phân bào bằng con đường MAPK, cụ thể là thông qua pRaf-1 và
pERK1,2 [329, 330]. Hơn nữa, đối với các tế bào ung thư, 4-HNE cũng có tác dụng
chống phân bào và biệt hóa bằng cách tác động lên sự biểu hiệu của các gene
quan trọng như các gene ung thư (ví dụ c-myc, c-myb) và các cyclin. Ở 3 dòng tế
bào bạch cầu người [HL-60, U937 và ML-1) và các dòng tế bào ung thư đại tràng,
quá tình phân bào bị ức chế bởi 4-HNE do phân tử này làm giảm biểu hiện của
mRNA c-myc [265, 313, 314]. 4-HNE cũng đồng thời làm ức chế phân bào ở dòng tế
bào HL-60 bằng cách làm giảm hoạt động của Nothch1, đây là một protein chịu tác
động của cyclin D1 và c-Myc [331]. Ở tế bào u nguyên bào thần kinh người
SK-N-BE, 4-HNE khiến các gene họ p53 và các gene đích của p53 là p21 và bax
tăng biểu hiện, do đó thay vì đi vào pha S, tế bào thường đi vào con đường
apoptosis; bên cạnh đó, 4-HNE cũng đồng thời làm giảm biểu hiện của cyclin D2
[332]. Ở tế bào HepG2, bằng thí nghiệm MTT và EdU, 4-HNE làm giảm đồng thời cả
khả năng sống lẫn khả năng phân bào của tế bào, cũng như là giảm biểu hiện của
cyclin D1 và β-catenin
[287]. Ở các tế bào K562, tế bào bạch cầu HL-60 và tế bào hồng cầu murine
(MEL), 4-HNE ức chế c-myc biểu hiện, đây là một gene tham gia điều hóa quá
trình tăng sinh và chuyển dạng của tế bào (xem thêm nghiên cứu của Barrera và
cs [336]). Tất cả các tác động trên làm tăng tỷ lệ G0/G1, điều này chỉ ra rằng,
chu kỳ tế bào bị dừng lại ở pha G1 [324, 325, 336, 337]. 4-HNE kích thích tế
bào dừng lại ở pha G2/M thông qua p21 chứ không phải là p53 như bình thường.
Khi chu kỳ tế bào bị hoãn lại, tế bào có thể bị chết [338]. Khi cơ thể bị Enterococcus faecalis tấn công, đại thực
bào sẽ sinh 4-HNE. Nhưng phân tử này lại không tác động tới các tế bào biểu mô
đại tràng thông qua γH2AX
hoặc kích thích tế bào dừng lại ở pha G2/M. 4-HNE còn liên quan đến các thương
tổn trên thoi nguyên phân, hoạt hóa stathmin, làm sai lệch quá trình phân bào,
từ đó tạo ra các thể tứ bội [339]. Ở tế bào ung thư tiền liệt tuyến PC3, 4-HNE
khiến tế bào bị dừng lại ở pha G2/M bằng cách làm giảm lượng p-Cdc2 (tế bào chỉ
đi vào pha M khi protein kinase Cdc2 được hoạt hóa và Cdc2 được dephosphoryl
hóa); và tăng lượng p-H2A.X, thí nghiệm này cho thấy 4-HNE đã kích thích tế bào
đi vào apoptosis sau khi bị dừng lại nhiều lần ở pha G2/M [340].
Ngược lại, các nghiên cứu khác lại chỉ ra 4-HNE cũng tác động
tới quá trình phân bào của các tế bào bình thường, chủ yếu là thông qua việc điều
hòa hoạt động của cyclin hoặc E2F. Ở tế bào thần kinh vỏ não, 4-HNE làm tăng lượng
phosphor-p53 và các protein liên qua tới chu trình tế bào (cyclin D3, cyclin
D1, và CDC25A), hoạt hóa caspase-3, loại bỏ PARP, hoạt hóa calpain, tăng tiết
serine/threonine kinase 3 (Stk3) và sphingosine phosphate lyase 1 (Sgpl1). NAC
làm giảm khả năng chết tế bào [341]. Ở tế bào cơ trơn (SMC- smooth muscle cells),
khi được xử lý với 4-HNE, các tế bào này tăng biểu hiện cyclin D1 và hoạt hóa
con đường tín hiệu ERK, con đường này thường hoạt động mạnh ở các tế bào SMC trẻ
và dần yếu đi theo thời gian [342]. 4-HNE cũng kích thích hoạt động phân bào của
các tế bào cơ thành mạch [142, 343]. Enzyme Aldose reductase (AR) chịu trách
nhiệm khử 4-HNE và GS-HNE. Khi enzyme
này bị bất hoạt, tế bào có thể bị dừng lại ở pha S. Ở tế bào VSMC, enzyme AR sẽ
bị ức chế khi tế bào pha G1 có lượng glucse hoặc TNF-α cao, từ đó ngăn cản các tế bào này tiếp tục chu
trình tế bào. Khi tế bào VSMC được xử lý với 4-HNE hoặc dạng liên hợp
glutathione của 4-HNE là GS-HNE, GS-1,4-dihydroxynonane, đều làm tăng biểu hiện
của E2F-1. Từ đó có thể thấy, khi ức chế AR đã ngăn cản 4-HNE và GS-HNE kích
thích tăng biểu hiện của E2F-1. Các kết quả này chứng minh AR có thể điều hòa
quá trình phân bào của VSMC bằng làm thay đổi quá trình hoạt hóa các protein
G1/S như E2F-1, cdk và cyclin [344]. Ở các tế bào cơ trơn tuyến hô hấp, 4-HNE
là một yếu tố kích thích nguyên phân bằng cách tăng hoạt độ cyclin D1 thông qua
con đường tín hiệu ERK [345].
4-HNE có những tác động khác nhau đối với các tế bào ung thư
và tế bào thường có thể là hệ quả của việc thay đổi hoạt độ các enzyme chuyển
hóa aldehyde, sự hoạt động kém hiệu quả các cơ chế chống oxi hóa, cũng như các
thay đổi trong hoạt động của ty thể [132, 346], do đó, các tế bào ung thư có thể
chịu nhiều thương tổn do stress oxi hóa, mà chủ yếu là do tăng sinh ROS nội bào
hoặc hệ thống chống oxi hóa bị ức chế [347-349].
Vai trò của 4-HNE trong apoptosis và hoại tử
Apoptosis là quá trình chết theo chương trình của tế bào,
khi quá trình này bị bất hoạt, hay tế bào thoát khỏi apoptosis, chúng có thể tiến
triển thành ung thư, thậm chí khi có quá nhiều tế bào chết do apoptosis cũng
gây ra nhiều tình trạng bệnh lý khác. Một quá trình chết nữa của tế bào là hoại
tử, nhưng khác với apoptosis, quá trình này được xem là chết không theo chương
trình, và thường xảy ra khi tế bào bị nhiễm độc và quá trình hoại tử không tiêu
thụ năng lượng. Mỗi loại tế bào lại có mọt khả năng sửa chữa hay chịu đựng các
thương tổn DNA do 4-HNE gây ra khác nhau, các thương tổn này có thể hoạt hóa
các tín hiệu phân bào hoặc khiến các tế bào dừng phân chia, khi tế bào ở pha dừng
quá lâu, chúng sẽ đi vào apoptosis. 4-HNE có thể kích thích tiến trình này bằng
cách biến đổi một loạt các yếu tố phiên mã nhạy cảm stress như Nrf2, AP-1, NK-κB và PPAR hoặc tác động
tới các con đường tín hiệu như MAPK (p38, Erk, JNK), protein kinase B, các đồng
phân protein kinase C, các chất kiểm soát chu trình tế bào, các thụ thể
tyrosine kinase, và caspase. Phụ thuộc vào nồng độ 4-HNE mà tế bào có thế chết
theo apoptosis hoặc hoại tử. Ví dụ, khi đánh giá độc tính của 4-HNE đối với tế
bào HepG2 bằng thí nghiệm MTT, nồng độ 4-HNE trong khoảng từ 10-100 µM làm giảm khả năng sống
của tế bào, với giá trị IC50= 53 ± 2.39 µM.
Nồng độ 4-HNE từ 5-40 µM
có thể dẫn tới apoptosis (đo bằng phương pháp flow cytometry, hoạt hóa
caspase-3, và loại bỏ PARP). Cuối cùng, tỷ lệ tế bào chết bằng hoại tử tăng mạnh,
từ 31.8%-55.4% khi nồng độ 4-HNE tăng từ 80-100 µM [350]. Các kết quả này cho thấy ở nồng độ thấp,
4-HNE kích thích tế bào đi vào apoptosis trong khi phân tử này gây hoại tử ở nồng
độ cao.
Apoptosis xảy ra theo 2 con đường, nội bào và ngoại bào
(extrinsic and intrinsic pathway). Con đường kích hoạt apoptosis ngoại bào được
khởi động bởi các tương tác thụ thể xuyên màng, cụ thể là khi các tín hiệu gây
chết như yếu tố hoại tử u (TNF) bám lên các thụ thể chết (DR) trên bề mặt tế
bào; các tín hiệu gây chết thường có một thụ thể tương ứng, ví dụ như FasL/FasR
và TNF-α/TNFR1
[351, 352]. Đối với con đường nội bào, quá trình này được khởi đầu bằng các chất
gây apoptosis không phải thụ thể. Các chất này gồm các thành viên thuộc họ
Bcl-2, ví dụ như Bax, và có thể dễ dàng thấm qua màng ngoài ty thể. Khả năng
này cho phép chúng mang cytochrome c từ khoảng gian màng ty thể ra ngoài tế bào
chất, ở đây, chúng hoạt hóa caspase protease và gây chết tế bào [352, 353]. Mỗi
con đường apoptosis cần một tín hiệu kích hoạt đặc hiệu để khởi động toàn bộ
quá trình tiêu tốn năng lượng này. 2 con đường này cũng hoạt hóa các caspase
riêng biệt (8, 9), các caspase này sau đó sẽ hoạt hóa caspase-3 [352].
Apoptosis sẽ gây ra các biến đổi về hình thái của tế bào như co bào, ngưng tụ
nhiễm sắc thể, hình thành các bóng trong tế bào chất và các thể apoptosis, và
cuối cùng là kêu gọi các tế bào lân cận như tế bào nhu mô, tế bào tân sinh và đại
thực bào tới để hấp thụ các thể apoptosis này [352, 353]. p53 sử dụng rất nhiều
cách để nâng cao hiệu của của apoptosis theo từng giai đoạn, từng loại mô và từng
lại tín hiệu stress [354], và sự hoạt hóa p53 bằng 4-HNE cũng là một trong cách
gây apoptosis của phân tử này. Ví dụ, ở tế bào SH-SY5Y, stress oxi hóa do 4-HNE
làm tăng hoạt động phiên mã và dịch mã của Bax và p53, nhờ vậy mà một loạt các
phản ứng kế tiếp được khởi động, và cuối cùng là gây chết tế bào [355]. Ở tế
bào RPE, 4-HNE kích thích, phosphoryl hóa và gây tích tự p53 ở nhân, từ đó làm
giảm biểu hiện của MDM2, đây là một chất ức chế trực tiếp hoạt động phiên mã
p53 và góp phân phân hủy p53. Các gene liên quan đến apoptosis như Bax, p21 và
JNK đều được kích hoạt nhằm đáp ứng với 4-HNE. Tuy nhiên, 4-HNE có thể không
kích hoạt được p53 khi các gene hGSTA4
(ở tế bào RPE) và mGsta4 (ở chuột) được
biểu hiện quá mức [356]. Ở tế bào CRL25714, sự biểu hiện của Bax và p53 ở tế
bào chất và nhân tăng lên phụ thuộc rất nhiều vào nồng độ 4-HNE [357]. Trong
khi đó ở tế bào sụn khớp người, 4-HNE làm tăng biểu hiện của p53, hoạt hóa
caspase-8, -9 và -3, Bax và làm giảm biểu hiện của Bcl-2, kích thích ty thể giải
phóng cytochrome c, loại bỏ poly (ADP-ribose) polymerase, gây đứt gãy DNA, tăng
biểu hiện của Fas/CD95, ức chế Akt và tiêu thụ nhiều năng lượng hơn. Tất cả các
tác động trên đều bị ức chế bởi 1 chất chống oxi hóa là N-acetyl-cysteine
[358].
4-HNE có thể kích hoạt apoptosis theo con đường ngoại bào bằng
thụ thể gây chết Fas (CD95) hoặc theo con đường nội bào thông qua p53. Cơ chế
phân tử giúp 4-HNE kích hoạt apoptosis được trình bày rất chi tiết trong nghiên
cứu của Awasthi và cs (2008) [359]. Tuy nhiên, các cơ chế này có thể được tóm tắt
như sau:
(i)
4-HNE có thể khuếch tán và tương tác với Fas
(CD95/Apo1) trên màng tế bào và tăng cường biểu hiện cũng như hoạt hóa các tín
hiệu apoptosis như kinase 1, ASK1 và JNK, kết quả là kích hoạt caspase-3 và dẫn
đến apoptosis;
(ii)
4-HNE tương tác với p53 trong tế bào chất, từ đó
kích thích, phosphoryl hóa và chuyển p53 vào nhân. Ở nhân, p53 ức chế phiên mã
các gene chống apoptosis (Bcl2) và tăng cường phiên mã các gene tiền apoptosis
(Bax) hoặc các gene liên quan đến chu trình tế bào như p21, từ đó kích hoạt
caspase-3 và khiến tế bào đi vào apoptosis hoặc đi vào pha dừng;
(iii)
Trong nhiều
trường hợp, 4-HNE hoạt hóa các yếu tố ức chế Fass, ví dụ như protein kìm hãm
quá trình chết của tế bào Daxxx, đây là một protein nhân, có khả năng bám lên
các yếu tố phiễn mã gắn vào DNA, từ đó gây ra các đáp ứng chống lại stress của
tế bào. 4-HNE tương tác với Daxxx, bám vào HSF1 (heat shock factor-1), chuyển
Daxxx từ nhân ra tế bào chất, tại đây, protein này sẽ bám vào Fas và ức chế
ASK1, từ đó ngăn cản quá trình apoptosis.
Các sản phẩm chuyển hóa 4-HNE
4-HNE thường ưu tiên tấn công amono acid theo trình tự
Cys>>His>Lys [104, 131, 360, 361]. Phản ứng giữa amine và đuôi carbon
của 4-HNE là một phản ứng Schiff có tính thuận nghịch, theo đó, một nhóm thiol
hoặc amino sẽ được gắn vào nguyên tử β-carbon
của 4-HNE (C có nối đôi) từ đó tạo ra sản phẩm chuyển hóa Michael [49]. Các sản
phẩm chuyển hóa của 4-HNE có thể tạo liên kết chéo và kích thích gây ra các
stress carbonyl. Gần đây, các nhà khoa học đã tìm thấy một protein liên quan đến
màng, được gọi là protein điều hòa tín hiệu G-protein 4 (RGS4) có thể bị biến đổi
bởi 4-HNE. RGS4, tương tự như các protein RGS khác, chịu trách nhiệm điều hòa
hoạt động G-protein bằng các tăng hoạt độ của GTPase thông qua tác động vào tiểu
phầm Gα của phức
heterotrimeric. Trong điều kiện stress oxi hóa, 4-HNE tấn công RGS4 ở vị trí
cysteine và tác động trực tiếp tới hoạt độ của RGS4, từ đó là thay đổi các hệ
thống tín hiệu liên quan. 4-HNE như một phân tử nội kiểm soát hoạt động của
RGS4 vì khi RGS4 hoạt động quá mức có thể kéo theo nhiều tình trạng bệnh lý, và
phần nào đó gây ra stress oxi hóa [362]. Bên cạnh đó, các kết quả nghiên cứu từ
phòng thí nghiệm của chúng tôi cũng ghi nhận, 4-HNE có thể ảnh hưởng tới tốc độ
tổng hợp protein thông qua việc tấn công eEF2. Rất nhiều chuỗi peptide và
protein là đích tấn công của 4-HNE [76, 104, 363], bao gồm glutathione,
carnosine, các enzyme, các protein mang, các protein vận chuyển qua màng, các
thụ thể, các protein khung xương tế bào, chaperone, các protein ty thể, các yếu
tố kiểm soát phiên mã và tổng hợp protein, các protein chống oxi hóa.
4-HNE cũng có thể phản ứng với deoxyguanosine để tạo nên 2 sản
phẩm chuyển hóa diasteromere (4-HNE-dG 1,2 và 3,4), phản ứng này tạo ra liên kết
chéo DNA hoặc tạo ra dạng liên hợp DNA-protein. Đây là một phản ứng dạng
Michael, theo đó, nhóm NH2- của deoxyguanosine sẽ phản ứng với CC nối
đôi của 4-HNE, tạo ra 6-(1-hydroxyhexanyl)-8-hydroxy-1,N(2)- propano-2’-deoxyguanosine (HNE-dG)
[49, 133, 134]. HNE-dG có mặt trong mô người và động vật, phân tử này có khả
năng gây biến đổi di truyền và có thể được sửa chữa bằng cách cắt bỏ (NER-
nucleotide excision repair) [364, 365]. Khi có mặt peroxide, phản ứng xảy ra
theo một chiều hướng khác, cụ thể, 4-HNE sẽ tấn công DNA tạo ra sản phẩm
etheno-DNA bền hơn, do 4-HNE bị chuyển hóa bởi peroxide tạo ra epoxynonanal
tương ứng, do đó nhóm NH2- của guanosine sẽ phản ứng tạo ra
N6-etheno-2’-eoxyadenosine
(εdA) và 3,
N4-etheno-2’-deoxycytidine
(εdC). Các sản phẩm
này bị loại bỏ theo cơ chế
sửa chữa cắt bỏ base (BER- base excision repair) [49, 366]. Lượng etheno-DNA
tăng cao ở các bệnh nhân viêm tụy mãn, viêm loét đại tràng, bênh Crohn, do đó
có thể xem đây có thể xem là một dấu chuẩn sinh học trong sàng lọc và phát hiện
các bệnh này [367, 368]. Sản phẩm chuyển hóa của 4-HNE và DNA trong mô có thể
được sử dụng là dấu chuẩn phát hiện các thương tổn di truyền do quá trình oxi
hóa nội sinh omega-6-PUFA.
3. Sử dụng mô hình động vật có vú trong nghiên cứu peroxide hóa lipid: các hợp chất kích thích peroxide hóa lipid
Việc sử dụng mô hình động vật có vú trong nghiên cứu
peroxide hóa lipid cho phép xem xét tác động của quá trình này lên toàn bộ sinh
vật và phân tích các tác động của nó tới các dấu chuẩn sinh học, từ đó cung cấp
các thông tin nhằm giải đáp câu hỏi cái gì kiểm soát peroxide hóa lipid và mối
quan hệ giữa peroxide hóa lipid và các trạng thái bệnh lí. Các động vật mô hình
được sử dụng nhằm nghiên cứu các tác động của peroxide hóa lipid lên di truyền,
các hoạt động sinh lý và và bệnh lý, do đó nên cố gắng không chế các ảnh hưởng
từ môi trường bên ngoài cũng như ngay bản thân sinh vật. Các thông tin về di
truyền, chế độ ăn, môi trường sống và sức khỏe của sinh vật cần được kiểm soát
chặt chẽ. So với các sinh vật mô hình khác như giun tròn (Caenorhabditis
elegans) và ruồi giấm (Drosophila melanogaster), mô hình động vật có vú có mức
độ tương đồng với người rất cao, nhất là về hệ thống cơ quan, mô, chức năng
sinh lý và thậm chí cả các tập tính sống. Cuối cùng, mô hình động vật có vủ ở
LP có thể được sử dụng như một tiền để trong các nghiên cứu thử nghiệm thuốc, từ
đó không chế quá trình peroxide hóa lipid cũng như phòng các bệnh liên quan ở
người. Rất nhiều các mô hình động vật có vú đã được xây dựng để nghiên cứu về
peroxide hóa lipid.
3.1. Peroxide hóa lipid do Cumene hydroperoxide
Cumene hydroperoxide (CH) là một chất xúc tác dùng trong
công nghiệp hóa chất và dược phẩm [369], đây mà một chất ổn định oxi hóa với một
nhóm peroxy, -O-O-, nhóm này có thể kích thích peroxide hóa lipid. Khi có kim
loại chuyển tiếp, CH có thể bị khử thành gốc tự do alkoxyl, gốc tự do mới này
hoàn toàn có thể tiếp tục tấn công các phân tử acid béo kế bên để tạo ra gốc tự
do lipid và cumyl alcohol. Kế đó, gốc tự do lipid phản ứng với oxygen để tạo gốc
tự do lipid peroxyl. Đến lượt mình, các gốc lipid peroxide sẽ phản ứng với các
acid béo khác để tạo ra các gốc tự do lipid và hydroperoxide khác. Các kim loại
chuyển tiếp sẽ khử gốc lipid hydroperoxide để tạo thành gốc lipid peroxyl, đây
chính là bước lan truyền của phản ứng peroxide hóa lipid (Hình 7). Trong phòng
thí nghiệm, chúng tôi thường sử dụng loại CH tan màng như một mô hình lipid
hydroperoxide (LOOH), đây là gốc tự do hình thành trong quá trình peroxide hóa
lipid dưới điều kiện stress oxi hóa. Trên động vật, quá trình peroxide hóa
lipid từ CH đóng vai trò quan trọng trong nghiên cứu ảnh hưởng của peroxide hóa
lipid đối với việc tổng hợp protein thông qua các cơ chế điều hòa eEF2 (eElongation
Factor 2). eEF2 tham gia vào quá trình tổng hợp protein của tế bào, ở đây, nó
đóng vai trò là protein điều hòa hoạt động kéo dài chuỗi amino acid trong dịch
mã bằng cách xúc tác cho ribosome trượt trên mRNA. Bên cạnh đó, eEF2 cũng khá
nhạy cảm với stress oxi hóa và các sản phẩm của quá trình peroxide hóa lipid
như cumene hydroperoxide (CH) [370-373]. Trong công trình mà chúng tôi đã công
bố, các sản phẩm cuối của peroxide hóa lipid như 4-HNE và DMA có khả năng tấn
công eEF2 trong cả điều kiện in vitro
[374] và in vivo [309], điều này chứng
minh rằng, sự biến đổi của eEF2 có liên quan đến sự suy giảm hoạt động tổng hợp
protein, và làm tăng lượng LP. Trong điều kiện stress oxi hóa và lão hóa, việc
hình thành các sản phẩm peroxide- eEF2 là đáp ứng của tế bào đối với hoạt động
sản xuất hormone theo trục dưới đồi-tuyến yên (HHS- hypothalamic-hypophysis
system) [375]. Việc bảo vệ eEF2 khỏi bị các sản phẩm peroxide hóa lipid tấn
công cần được các phân tử có khả năng chống gốc tự do lipoperoxyl thực hiện, ví
dụ như melatonin. Chúng tôi đã ghi nhận khả năng bảo vệ eEF2 khỏi các tác động
từ peroxide hóa lipid gây ra bởi CH, cũng như làm giảm tổng hợp protein gây ra
bởi peroxide hóa lipid, thí nghiệm này đã minh chứng khả năng bảo vệ hormone của
melatonin sau khi bị tác động bởi LP [376]. Các thí nghiệm in vitro của chúng tôi cũng chỉ ra các chất chống oxi hóa có khả
năng ngăn ngừa sự suy thoái eEF2 bởi CH khác nhau [377, 378]. Ở tế bào thần
kinh hồi hải mã của chuột, sau khi được gây peroxide hóa lipid với CH, khả năng
di chuyển và tương tác với p53 của eEF2 đều bị thay đổi [379]. Cuối cùng, bằng
cách gây peroxide hóa lipid với CH, chúng tôi thấy rằng chỉ có một dẫn xuất của
histidine (H715) bị biến đổi sau phiên mã eEF2 là diphthamide tham gia vào quá
trình bảo vệ tế bảo khỏi sự phân hủy của eEF2, và protein này cũng kiểm soát hoạt
động phiên mã các protein XIAP và FGF2, đây là 2 protein giúp tế bào sống sót
trong điều kiện stress oxi hóa [380]. Các phòng thí nghiệm khác cũng như sử
cumene hydroperoxide như một chất gây hydroperoxide lipid trên mô hình vi vivo [381-385].
Hình 7: Có chế sinh gốc tự do của cumene hydroperoxide. Với sự có mặt của
kim loại chuyển tiếp, CH sẽ cho đi OH- để tạo ra cumoxyl radical (Bước
1), phân tử này sẽ nhận 1 hydrogen (H) của lipid (LH) để tạo cumyl alcohol và gốc
tự do lipid (L•), gốc mới hình thành sẽ phản ứng với oxy gen để khởi
động quá trình peroxide hóa lipid (Bước 2). Cumoxyl radical cũng phản ứng với các
CH khác để tạo ra ra cumyl alcohol và gốc tự do cumoperoxyl (Bước 3). Cuối
cùng, gốc tự do cumoperoxyl sẽ lấy hydrogen từ các lipid gần đó để tiếp tực tạo
ra phân tử CH và gốc tự do lipid (L•) mới, các phân tử này lại
tiếp tục phản ứng để khuếch đại phản ứng peroxide hóa lipid, quá trình này lặp
lại tạo thành 1 chu kỳ (Bước 4). Gốc tự do umoperoxyl cũng phản ứng với oxygen
để tạo ra gốc tự cumoxyl mới, từ đó khởi động một chuỗi phản ứng khác (Bước 5).
3.2. Tert Butyl Hydroperoxide
Đây là một chất oxi hóa hữu cơ có chứa một nhóm tertiary
butyl, được sử dụng nhiều trong công nghiệm nhằm gây oxi hóa, tẩy trắng và khởi
đầu phản ứng polymer hóa. Tert Butyl Hydroperoxide là chất kích thích tạo gốc tự
do mạnh và được sử dụng nhằm gây peroxide hóa lipid trên mô hình động vật có vú
in vivo [386-392].
3.3. Carbon Tetrachloride (CCl4)
Đây là một chất hữu cơ độc, có khả năng làm biến đổi di truyền,
được sử dụng như dung môi giúp tẩy dầu công nghiệp. CCl4 cũng được
dùng là thuốc trừ sâu và là chất trung gian hóa học trong sản xuất chất làm lạnh.
Carbon Tetrachloride được sử dụng để gây peroxide hóa lipid trên mô hình động vật
có vú in vivo [90, 393-398].
3.4. Quinolinic Acid (QA)
Đây là một chất chuyển hóa thần kinh theo con đường
kynurenine. QA thường có trong não và dịch não tủy (CSF) người với nồng độ rất
nhỏ, nanomole, và liên quan đến quá trình phát triển của nhiều bệnh thần kinh
[399]. Quinolinic Acid được sử dụng làm chất gây peroxide hóa lipid qua trung
gian là gốc tự do hydroxyl trên mô hình động vật có vú in vivo [400-405].
3.5. Các ion kim loại chuyển tiếp
Đây là các nguyên tố thiết yếu, nhưng trong một số điều kiện,
chúng lại đóng vai trò oxi hóa. Các kim loại chuyển tiếp có khả năng kích thích
và khởi đầu quá trình peroxide hóa lipid thông qua việc tạo nên các gốc tự do
oxygen, chủ yếu là gốc hydroxyl thông qua phản ứng Fenton/Haber-Weiss [63,
406]. Kim loại chuyển tiếp, gồm đồng [407-410], chrom [411, 412], cadmium
[413-416], nickel [417, 418], vanadium [419-421], manganese [59, 422-424] và sắt
[59, 407, 425-434] được sử dụng là chất gây peroxide hóa lipid trên mô hình động
vật có vú in vivo.
4. Bệnh lý do MDA và 4-HNE
Việc tích tụ nhiều các sản phẩm peroxide hóa lipidcos thể
gây ra các thương tổn mô và nhiều dạng bệnh lý. Rất nhiều công trình đã nghiên
cứu về vấn đề này. Đặc biệt, các sản phẩm như MDA và 4-HNE cũng như các sản phẩm
chuyển hóa của chúng trong mẫu sinh học được định lượng nhằm chỉ ra ảnh hưởng của
MDA và 4-HNE đối với quá tình hình thành và phát triển nhiều dạng bệnh lý. Bảng
1 đã tóm tắt các dạng bệnh lý được ghi nhận là có liên quan đến MDA hoặc 4-HNE.
Vấn đề lớn nhất trong nghiên cứu mối quan hệ của peroxide hóa lipid với bệnh lý
là liệu các sản phẩm aldehyde của peroxide hóa lipid gây ra bệnh hay chúng là hệ
quả của bệnh lý.
Bảng 1: Các bệnh lý
liên quan đến MDA và 4-HNE
|
Bệnh lý
|
Aldehyde
|
Tài liệu tham khảo
|
|
Bệnh Alzheimer
|
MDA
4-HNE
|
[104–113]
[81, 108, 114–121]
|
|
Ung thư
|
MDA
4-HNE
|
[109, 122–130]
[72, 126–128, 131–136
|
|
Bệnh tim mạch
|
MDA
4-HNE
|
[72, 79, 109, 123, 135, 137–141]
[72, 104, 109, 131, 135, 138, 139, 142–144]
|
|
Tiểu đường
|
MDA
4-HNE |
[79, 109, 123, 140, 145–150]
[131, 135, 142, 143, 151–156]
|
|
Bệnh gan
|
MDA
4-HNE
|
[123, 135, 157–164]
[135, 160–163, 165–169]
|
|
Bệnh Parkinson
|
MDA
4-HNE
|
[81, 108, 114–121]
[72, 114, 131, 135, 142, 170–174]
|
5. Kết luận
Trong bài tổng quan này, chúng tôi đã tóm tắt lại các chức
năng sinh lý và vai trò trong bệnh lý của lipid peroxide. Khi các chất oxi hóa
tấn công lipid, chúng có thể khởi đầu quá trình peroxide hóa lipid, đây là một
chuỗi phản ứng tạo ra rất nhiều các sản phẩm nhỏ, được cắt ra từ phân tử ban đầu,
ví dụ như MDA và 4-HNE. Protein và DNA là các nhóm phân tử sinh học bị các
aldehyde này tấn công. Các sản phẩm chuyển hóa của MDA và 4-HNE đóng vai trò
quan trọng trong rất nhiều các quá trình sinh học của tế bào, và có thể tham
gia vào nhiều phản ứng làm mất đoạn hay tạo liên kết chéo trên DNA và protein,
từ đó dẫn đến nhiều tính trạng bệnh lý khác nhau. Bằng cách xác định đích tấn
công của các aldehyde này, chúng ta có dự đoán được các chức năng nào của tế
bào bị biến đổi. Ví dụ, các kết quả từ phòng thí nghiệm của chúng tôi thu được
đã gợi ý về ảnh hưởng của peroxide hóa lipid tới quá trình tổng hợp protein ở
các mô trong lão hóa, thông qua các sản phẩm chuyển hóa của MDA và 4-HNE. Tuy
nhiên, các phân tử này có vẻ như có hai chức năng do tùy vào nồng độ cũng như
cách chúng hình thành, mà các phân tử này có thể nâng cao khả năng sống của tế
bào.
Xung đột về lợi ích
Các tác giả tuyên bố, nghiên cứu này không có bất kỳ cạnh
tranh tài chính nào
Lời cảm ơn
Nghiên cứu này được hỗi trợ bởi các đề tài BFU 2010 20882 và
P10-CTS-6494 của Bộ Khoa học Tây Ban Nha BFU. Học bổng Consejeria de Economia,
Innovacion y Ciencia de la Junta de Andalucia (Tây Ban Nha) (P10-CTS-6494) đã hỗ
trợ Mario F. Munoz
Tài liệu tham khảo
- G. Frühbeck, J. Gómez-Ambrosi, F. J. Muruzábal, and M. A. Burrell, “The adipocyte: a model for integration of endocrine and metabolic signaling in energy metabolism regulation,” The American Journal of Physiology: Endocrinology and Metabolism, vol. 280, no. 6, pp. E827–E847, 2001.
- K. N. Frayn, “Regulation of fatty acid delivery in vivo,” Advances in Experimental Medicine and Biology, vol. 441, pp. 171–179, 1998.
- E. Vance and J. E. Vance, Biochemistry: Biochemistry of Lipids, Lipoproteins and Membranes, 4th edition, 2002.
- K. A. Massey and A. Nicolaou, “Lipidomics of polyunsaturated-fatty-acid-derived oxygenated metabolites,” Biochemical Society Transactions, vol. 39, no. 5, pp. 1240–1246, 2011.
- K. A. Massey and A. Nicolaou, “Lipidomics of oxidized polyunsaturated fatty acids,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 59, pp. 45–55, 2013.
- R. Jornayvaz and G. I. Shulman, “Diacylglycerol activation of protein kinase Cε and hepatic insulin resistance,” Cell Metabolism, vol. 15, no. 5, pp. 574–584, 2012.
- C. Giorgi, C. Agnoletto, C. Baldini et al., “Redox control of protein kinase C: cell-and disease-specific aspects,” Antioxidants and Redox Signaling, vol. 13, no. 7, pp. 1051–1085, 2010.
- C. Yang and M. G. Kazanietz, “Chimaerins: GAPs that bridge diacylglycerol signalling and the small G-protein Rac,” Biochemical Journal, vol. 403, no. 1, pp. 1–12, 2007.
- Baumann, C. Sevinsky, and D. S. Conklin, “Lipid biology of breast cancer,” Biochimica et Biophysica Acta, vol. 1831, no. 10, pp. 1509–1517, 2013.
- S. K. Fisher, J. E. Novak, and B. W. Agranoff, “Inositol and higher inositol phosphates in neural tissues: homeostasis, metabolism and functional significance,” Journal of Neurochemistry, vol. 82, no. 4, pp. 736–754, 2002.
- S. J. Conway and G. J. Miller, “Biology-enabling inositol phosphates, phosphatidylinositol phosphates and derivatives,” Natural Product Reports, vol. 24, no. 4, pp. 687–707, 2007.
- Y. Takuwa, Y. Okamoto, K. Yoshioka, and N. Takuwa, “Sphingosine-1-phosphate signaling in physiology and diseases,” BioFactors, vol. 38, no. 5, pp. 329–337, 2012.
- P. Mattson, Membrane Lipid Signaling in Aging and Age-Related Disease, Elsevier, 2003.
- Y. A. Hannun and L. M. Obeid, “Principles of bioactive lipid signalling: lessons from sphingolipids,” Nature Reviews Molecular Cell Biology, vol. 9, no. 2, pp. 139–150, 2008.
- T. Aoki and S. Narumiya, “Prostaglandins and chronic inflammation,” Trends in Pharmacological Sciences, vol. 33, no. 6, pp. 304–311, 2012.
- E. H. C. Tang, P. Libby, P. M. Vanhoutte, and A. Xu, “Anti-inflammation therapy by activation of prostaglandin EP4 receptor in cardiovascular and other inflammatory diseases,” Journal of Cardiovascular Pharmacology, vol. 59, no. 2, pp. 116–123, 2012.
- Kalinski, “Regulation of immune responses by prostaglandin E2,” Journal of Immunology, vol. 188, no. 1, pp. 21–28, 2012.
- J. G. Kay and S. Grinstein, “Phosphatidylserine-mediated cellular signaling,” Advances in Experimental Medicine and Biology, vol. 991, pp. 177–193, 2013.
- N. Pluchino, M. Russo, A. N. Santoro, P. Litta, V. Cela, and A. R. Genazzani, “Steroid hormones and BDNF,” Neuroscience, vol. 239, pp. 271–279, 2013.
- L. Moldovan and N. I. Moldovan, “Oxygen free radicals and redox biology of organelles,” Histochemistry and Cell Biology, vol. 122, no. 4, pp. 395–412, 2004.
- N. Lane, Oxygen: The Molecule that Made the World, Oxford University Press, 2002.
- B. Halliwell and J. M. C. Gutteridge, “Oxygen toxicity, oxygen radicals, transition metals and disease,” Biochemical Journal, vol. 219, no. 1, pp. 1–14, 1984.
- J. L. Venero, M. Revuelta, L. Atiki et al., “Evidence for dopamine-derived hydroxyl radical formation in the nigrostriatal system in response to axotomy,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 34, no. 1, pp. 111–123, 2003.
- R. J. Castellani, K. Honda, X. Zhu et al., “Contribution of redox-active iron and copper to oxidative damage in Alzheimer disease,” Ageing Research Reviews, vol. 3, no. 3, pp. 319–326, 2004.
- B. Lipinski and E. Pretorius, “Hydroxyl radical-modified fibrinogen as a marker of thrombosis: the role of iron,” Hematology, vol. 17, no. 4, pp. 241–247, 2012.
- M. Dizdaroglu and P. Jaruga, “Mechanisms of free radical-induced damage to DNA,” Free Radical Research, vol. 46, no. 4, pp. 382–419, 2012.
- T. Kanno, K. Nakamura, H. Ikai, K. Kikuchi, K. Sasaki, and Y. Niwano, “Literature review of the role of hydroxyl radicals in chemically-induced mutagenicity and carcinogenicity for the risk assessment of a disinfection system utilizing photolysis of hydrogen peroxide,” Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition, vol. 51, no. 1, pp. 9–14, 2012.
- B. H. J. Bielski, R. L. Arudi, and M. W. Sutherland, “A study of the reactivity of HO2/O2- with unsaturated fatty acids,” Journal of Biological Chemistry, vol. 258, no. 8, pp. 4759–4761, 1983.
- C. Schneider, W. E. Boeglin, H. Yin, N. A. Porter, and A. R. Brash, “Intermolecular peroxyl radical reactions during autoxidation of hydroxy and hydroperoxy arachidonic acids generate a novel series of epoxidized products,” Chemical Research in Toxicology, vol. 21, no. 4, pp. 895–903, 2008.
- R. W. Browne and D. Armstrong, “HPLC analysis of lipid-derived polyunsaturated fatty acid peroxidation products in oxidatively modified human plasma,” Clinical Chemistry, vol. 46, no. 6, part 1, pp. 829–836, 2000.
- H. Yin, L. Xu, and N. A. Porter, “Free radical lipid peroxidation: mechanisms and analysis,” Chemical Reviews, vol. 111, no. 10, pp. 5944–5972, 2011.
- R. Volinsky and P. K. J. Kinnunen, “Oxidized phosphatidylcholines in membrane-level cellular signaling: from biophysics to physiology and molecular pathology,” FEBS Journal, vol. 280, no. 12, pp. 2806–2816, 2013.
- P. K. J. Kinnunen, K. Kaarniranta, and A. K. Mahalka, “Protein-oxidized phospholipid interactions in cellular signaling for cell death: from biophysics to clinical correlations,” Biochimica et Biophysica Acta, vol. 1818, no. 10, pp. 2446–2455, 2012.
- Reis and C. M. Spickett, “Chemistry of phospholipid oxidation,” Biochimica et Biophysica Acta, vol. 1818, no. 10, pp. 2374–2387, 2012.
- G. O. Fruhwirth, A. Loidl, and A. Hermetter, “Oxidized phospholipids: from molecular properties to disease,” Biochimica et Biophysica Acta: Molecular Basis of Disease, vol. 1772, no. 7, pp. 718–736, 2007.
- W. Girotti, “Lipid hydroperoxide generation, turnover, and effector action in biological systems,” Journal of Lipid Research, vol. 39, no. 8, pp. 1529–1542, 1998.
- J. Kanner, J. B. German, and J. E. Kinsella, “Initiation of lipid peroxidation in biological systems,” Critical Reviews in Food Science and Nutrition, vol. 25, no. 4, pp. 317–364, 1987.
- H. Esterbauer, K. H. Cheeseman, and M. U. Dianzani, “Separation and characterization of the aldehydic products of lipid peroxidation stimulated by ADP-Fe2+ in rat liver microsomes,” Biochemical Journal, vol. 208, no. 1, pp. 129–140, 1982.
- G. Poli, M. U. Dianzani, K. H. Cheeseman, T. F. Slater, J. Lang, and H. Esterbauer, “Separation and characterization of the aldehydic products of lipid peroxidation stimulated by carbon tetrachloride or ADP-iron in isolated rat hepatocytes and rat liver microsomal suspensions,” Biochemical Journal, vol. 227, no. 2, pp. 629–638, 1985.
- Benedetti, M. Comporti, and H. Esterbauer, “Identification of 4-hydroxynonenal as a cytotoxic product originating from the peroxidation of liver microsomal lipids,” Biochimica et Biophysica Acta, vol. 620, no. 2, pp. 281–296, 1980.
- E. Cadenas, A. Müller, R. Brigelius, H. Esterbauer, and H. Sies, “Effects of 4-hydroxynonenal on isolated hepatocytes. Studies on chemiluminescence response, alkane production and glutathione status,” Biochemical Journal, vol. 214, no. 2, pp. 479–487, 1983.
- H. Esterbauer, J. Lang, S. Zadravec, and T. F. Slater, “Detection of malonaldehyde by high-performance liquid chromatography,” Methods in Enzymology, vol. 105, pp. 319–328, 1984.
- P. Winkler, W. Lindner, H. Esterbauer, E. Schauenstein, R. J. Schaur, and G. A. Khoschsorur, “Detection of 4-hydroxynonenal as a product of lipid peroxidation in native Ehrlich ascites tumor cells,” Biochimica et Biophysica Acta: Lipids and Lipid Metabolism, vol. 796, no. 3, pp. 232–237, 1984.
- H. Esterbauer, A. Benedetti, J. Lang, R. Fulceri, G. Fauler, and M. Comporti, “Studies on the mechanism of formation of 4-hydroxynonenal during microsomal lipid peroxidation,” Biochimica et Biophysica Acta: Lipids and Lipid Metabolism, vol. 876, no. 1, pp. 154–166, 1986.
- J. S. Hurst, T. F. Slater, and J. Lang, “Effects of the lipid peroxidation product 4-hydroxynonenal on the aggregation of human platelets,” Chemico-Biological Interactions, vol. 61, no. 2, pp. 109–124, 1987.
- K. H. Cheeseman, A. Beavis, and H. Esterbauer, “Hydroxyl-radical-induced iron-catalysed degradation of 2-deoxyribose. Quantitative determination of malondialdehyde,” Biochemical Journal, vol. 252, no. 3, pp. 649–653, 1988.
- H. Esterbauer and H. Zolliner, “Methods for determination of aldehydic lipid peroxidation products,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 7, no. 2, pp. 197–203, 1989.
- H. Esterbauer and K. H. Cheeseman, “Determination of aldehydic lipid peroxidation products: malonaldehyde and 4-hydroxynonenal,” Methods in Enzymology, vol. 186, pp. 407–421, 1990.
- H. Esterbauer, R. J. Schaur, and H. Zollner, “Chemistry and Biochemistry of 4-hydroxynonenal, malonaldehyde and related aldehydes,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 11, no. 1, pp. 81–128, 1991.
- H. Esterbauer, P. Eckl, and A. Ortner, “Possible mutagens derived from lipids and lipid precursors,” Mutation Research, vol. 238, no. 3, pp. 223–233, 1990.
- W. A. Pryor, “On the detection of lipid hydroperoxides in biological samples,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 7, no. 2, pp. 177–178, 1989.
- R. O. Sinnhuber, T. C. Yu, and T. C. Yu, “Characterization of the red pigment formed in the 2-thiobarbituric acid determination of oxidative rancidity,” Journal of Food Science, vol. 23, no. 6, pp. 626–634, 1958.
- M. Giera, H. Lingeman, and W. M. A. Niessen, “Recent advancements in the LC- and GC-based analysis of malondialdehyde (MDA): a brief overview,” Chromatographia, vol. 75, no. 9-10, pp. 433–440, 2012.
- E. Schauenstein, “Autoxidation of polyunsaturated esters in water: chemical structure and biological activity of the products,” Journal of Lipid Research, vol. 8, no. 5, pp. 417–428, 1967.
- G. Brambilla, L. Sciabà, P. Faggin et al., “Cytotoxicity, DNA fragmentation and sister-chromatid exchange in Chinese hamster ovary cells exposed to the lipid peroxidation product 4-hydroxynonenal and homologous aldehydes,” Mutation Research, vol. 171, no. 2-3, pp. 169–176, 1986.
- R. J. Schaur, “Basic aspects of the biochemical reactivity of 4-hydroxynonenal,” Molecular Aspects of Medicine, vol. 24, no. 4-5, pp. 149–159, 2003.
- N. Zarkovic, “4-Hydroxynonenal as a bioactive marker of pathophysiological processes,” Molecular Aspects of Medicine, vol. 24, no. 4-5, pp. 281–291, 2003.
- E. Niki, “Biomarkers of lipid peroxidation in clinical material,” Biochimica et Biophysica Acta, vol. 1840, no. 2, pp. 809–817, 2014.
- S. Argüelles, S. García, M. Maldonado, A. Machado, and A. Ayala, “Do the serum oxidative stress biomarkers provide a reasonable index of the general oxidative stress status?” Biochimica et Biophysica Acta: General Subjects, vol. 1674, no. 3, pp. 251–259, 2004.
- S. Argüelles, A. Gómez, A. Machado, and A. Ayala, “A preliminary analysis of within-subject variation in human serum oxidative stress parameters as a function of time,” Rejuvenation Research, vol. 10, no. 4, pp. 621–636, 2007.
- R. Brigelius-Flohé and M. Maiorino, “Glutathione peroxidases,” Biochimica et Biophysica Acta, vol. 1830, no. 5, pp. 3289–3303, 2013.
- H. Steinbrenner and H. Sies, “Protection against reactive oxygen species by selenoproteins,” Biochimica et Biophysica Acta: General Subjects, vol. 1790, no. 11, pp. 1478–1485, 2009.
- M. Valko, H. Morris, and M. T. D. Cronin, “Metals, toxicity and oxidative stress,” Current Medicinal Chemistry, vol. 12, no. 10, pp. 1161–1208, 2005.
- C. Szabó, H. Ischiropoulos, and R. Radi, “Peroxynitrite: biochemistry, pathophysiology and development of therapeutics,” Nature Reviews Drug Discovery, vol. 6, no. 8, pp. 662–680, 2007.
- C. C. Winterbourn, “Biological reactivity and biomarkers of the neutrophil oxidant, hypochlorous acid,” Toxicology, vol. 181-182, pp. 223–227, 2002.
- E. Malle, G. Marsche, J. Arnhold, and M. J. Davies, “Modification of low-density lipoprotein by myeloperoxidase-derived oxidants and reagent hypochlorous acid,” Biochimica et Biophysica Acta: Molecular and Cell Biology of Lipids, vol. 1761, no. 4, pp. 392–415, 2006.
- S. Miyamoto, G. E. Ronsein, F. M. Prado et al., “Biological hydroperoxides and singlet molecular oxygen generation,” IUBMB Life, vol. 59, no. 4-5, pp. 322–331, 2007.
- S. Miyamoto, G. R. Martinez, D. Rettori, O. Augusto, M. H. G. Medeiros, and P. Di Mascio, “Linoleic acid hydroperoxide reacts with hypochlorous acid, generating peroxyl radical intermediates and singlet molecular oxygen,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 103, no. 2, pp. 293–298, 2006.
- M. Gracanin, C. L. Hawkins, D. I. Pattison, and M. J. Davies, “Singlet-oxygen-mediated amino acid and protein oxidation: formation of tryptophan peroxides and decomposition products,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 47, no. 1, pp. 92–102, 2009.
- M. J. Davies, “Singlet oxygen-mediated damage to proteins and its consequences,” Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 305, no. 3, pp. 761–770, 2003.
- R. M. Domingues, P. Domingues, T. Melo, D. Pérez-Sala, A. Reis, and C. M. Spickett, “Lipoxidation adducts with peptides and proteins: deleterious modifications or signaling mechanisms?” Journal of Proteomics, vol. 92, pp. 110–131, 2013.
- Negre-Salvayre, C. Coatrieux, C. Ingueneau, and R. Salvayre, “Advanced lipid peroxidation end products in oxidative damage to proteins. Potential role in diseases and therapeutic prospects for the inhibitors,” British Journal of Pharmacology, vol. 153, no. 1, pp. 6–20, 2008.
- X. Wang, X. G. Lei, and J. Wang, “Malondialdehyde regulates glucose-stimulated insulin secretion in murine islets via TCF7L2-dependent Wnt signaling pathway,” Molecular and Cellular Endocrinology, vol. 382, no. 1, pp. 8–16, 2014.
- García-Ruiz, P. de la Torre, T. Díaz et al., “Sp1 and Sp3 transcription factors mediate malondialdehyde-induced collagen alpha 1(I) gene expression in cultured hepatic stellate cells,” The Journal of Biological Chemistry, vol. 277, no. 34, pp. 30551–30558, 2002.
- L. Li and J. R. Davie, “The role of Sp1 and Sp3 in normal and cancer cell biology,” Annals of Anatomy: Anatomischer Anzeiger, vol. 192, no. 5, pp. 275–283, 2010.
- N. Zarkovic, A. Cipak, M. Jaganjac, S. Borovic, and K. Zarkovic, “Pathophysiological relevance of aldehydic protein modifications,” Journal of Proteomics, vol. 92, pp. 239–247, 2013.
- Blair, “DNA adducts with lipid peroxidation products,” Journal of Biological Chemistry, vol. 283, no. 23, pp. 15545–15549, 2008.
- W. Łuczaj and E. Skrzydlewska, “DNA damage caused by lipid peroxidation products,” Cellular and Molecular Biology Letters, vol. 8, no. 2, pp. 391–413, 2003.
- S. C. Garcia, D. Grotto, R. P. Bulcão et al., “Evaluation of lipid damage related to pathological and physiological conditions,” Drug and Chemical Toxicology, vol. 36, no. 3, pp. 306–312, 2013.
- G. Li, Y. Chen, H. Hu et al., “Association between age-related decline of kidney function and plasma malondialdehyde,” Rejuvenation Research, vol. 15, no. 3, pp. 257–264, 2012.
- Sanyal, S. K. Bandyopadhyay, T. K. Banerjee et al., “Plasma levels of lipid peroxides in patients with Parkinson's disease,” European Review for Medical and Pharmacological Sciences, vol. 13, no. 2, pp. 129–132, 2009.
- N. Shanmugam, J. L. Figarola, Y. Li, P. M. Swiderski, S. Rahbar, and R. Natarajan, “Proinflammatory effects of advanced lipoxidation end products in monocytes,” Diabetes, vol. 57, no. 4, pp. 879–888, 2008.
- G. Baskol, H. Demir, M. Baskol et al., “Investigation of protein oxidation and lipid peroxidation in patients with rheumatoid arthritis,” Cell Biochemistry and Function, vol. 24, no. 4, pp. 307–311, 2006.
- R. A. Merendino, F. Salvo, A. Saija et al., “Malondialdehyde in benign prostate hypertrophy: a useful marker?” Mediators of Inflammation, vol. 12, no. 2, pp. 127–128, 2003.
- P. L. Paggiaro, M. L. Bartoli, F. Novelli et al., “Malondialdehyde in exhaled breath condensate as a marker of oxidative stress in different pulmonary diseases,” Mediators of Inflammation, vol. 2011, Article ID 891752, 7 pages, 2011.
- M. Hecker and V. Ullrich, “On the mechanism of prostacyclin and thromboxane A2 biosynthesis,” Journal of Biological Chemistry, vol. 264, no. 1, pp. 141–150, 1989.
- R. A. Sharma, A. Gescher, J. P. Plastaras et al., “Cyclooxygenase-2, malondialdehyde and pyrimidopurinone adducts of deoxyguanosine in human colon cells,” Carcinogenesis, vol. 22, no. 9, pp. 1557–1560, 2001.
- D. Tsikas, M. T. Suchy, J. Niemann et al., “Glutathione promotes prostaglandin H synthase (cyclooxygenase)-dependent formation of malondialdehyde and 15(S)-8-iso-prostaglandin F2α,” FEBS Letters, vol. 586, no. 20, pp. 3723–3730, 2012.
- M. Griesser, W. E. Boeglin, T. Suzuki, and C. Schneider, “Convergence of the 5-LOX and COX-2 pathways: heme-catalyzed cleavage of the 5S-HETE-derived di-endoperoxide into aldehyde fragments,” Journal of Lipid Research, vol. 50, no. 12, pp. 2455–2462, 2009.
- M. B. Kadiiska, B. C. Gladen, D. D. Baird et al., “Biomarkers of oxidative stress study III. Effects of the nonsteroidal anti-inflammatory agents indomethacin and meclofenamic acid on measurements of oxidative products of lipids in CCl4 poisoning,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 38, no. 6, pp. 711–718, 2005.
- E. Ricciotti and G. A. FitzGerald, “Prostaglandins and inflammation,” Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 31, no. 5, pp. 986–1000, 2011.
- P. Ekambaram, W. Lambiv, R. Cazzolli, A. W. Ashton, and K. V. Honn, “The thromboxane synthase and receptor signaling pathway in cancer: an emerging paradigm in cancer progression and metastasis,” Cancer and Metastasis Reviews, vol. 30, no. 3-4, pp. 397–408, 2011.
- H. Yang and C. Chen, “Cyclooxygenase-2 in synaptic signaling,” Current Pharmaceutical Design, vol. 14, no. 14, pp. 1443–1451, 2008.
- W. A. Pryor, J. P. Stanley, and E. Blair, “Autoxidation of polyunsaturated fatty acids: II. A suggested mechanism for the formation of TBA reactive materials from prostaglandin like endoperoxides,” Lipids, vol. 11, no. 5, pp. 370–379, 1976.
- G. L. Milne, H. Yin, and J. D. Morrow, “Human biochemistry of the isoprostane pathway,” Journal of Biological Chemistry, vol. 283, no. 23, pp. 15533–15537, 2008.
- Gao, W. E. Zackert, J. J. Hasford et al., “Formation of prostaglandins E2 and D2 via the isoprostane pathway. A mechanism for the generation of bioactive prostaglandins independent of cyclooxygenase,” Journal of Biological Chemistry, vol. 278, no. 31, pp. 28479–28489, 2003.
- H. Yin, L. Gao, H.-H. Tai, L. J. Murphey, N. A. Porter, and J. D. Morrow, “Urinary prostaglandin F2α is generated from the isoprostane pathway and not the cyclooxygenase in humans,” Journal of Biological Chemistry, vol. 282, no. 1, pp. 329–336, 2007.
- D. Brooks, G. L. Milne, H. Yin, S. C. Sanchez, N. A. Porter, and J. D. Morrow, “Formation of highly reactive cyclopentenone isoprostane compounds (A 3/J3-isoprostanes) in vivo from eicosapentaenoic acid,” Journal of Biological Chemistry, vol. 283, no. 18, pp. 12043–12055, 2008.
- J. Roberts II, J. P. Fessel, and S. S. Davies, “The biochemistry of the isoprostane, neuroprostane, and isofuran pathways of lipid peroxidation,” Brain Pathology, vol. 15, no. 2, pp. 143–148, 2005.
- N. Onyango and N. Baba, “New hypotheses on the pathways of formation of malondialdehyde and isofurans,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 49, no. 10, pp. 1594–1600, 2010.
- G. M. Siu and H. H. Draper, “Metabolism of malonaldehyde in vivo and in vitro,” Lipids, vol. 17, no. 5, pp. 349–355, 1982.
- J. Marnett, J. Buck, M. A. Tuttle, A. K. Basu, and A. W. Bull, “Distribution and oxidation of malondialdehyde in mice,” Prostaglandins, vol. 30, no. 2, pp. 241–254, 1985.
- Z. S. Agadjanyan, L. F. Dmitriev, and S. F. Dugin, “A new role of phosphoglucose isomerase. Involvement of the glycolytic enzyme in aldehyde metabolism,” Biochemistry, vol. 70, no. 11, pp. 1251–1255, 2005.
- S. Pizzimenti, E. Ciamporcero, M. Daga et al., “Interaction of aldehydes derived from lipid peroxidation and membrane proteins,” Frontiers in Physiology, vol. 4, article 242, 2013.
- Skoumalová and J. Hort, “Blood markers of oxidative stress in Alzheimer’s disease,” Journal of Cellular and Molecular Medicine, vol. 16, no. 10, pp. 2291–2300, 2012.
- F. Mangialasche, M. C. Polidori, R. Monastero et al., “Biomarkers of oxidative and nitrosative damage in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment,” Ageing Research Reviews, vol. 8, no. 4, pp. 285–305, 2009.
- R. Pamplona, E. Dalfó, V. Ayala et al., “Proteins in human brain cortex are modified by oxidation, glycoxidation, and lipoxidation: effects of Alzheimer disease and identification of lipoxidation targets,” Journal of Biological Chemistry, vol. 280, no. 22, pp. 21522–21530, 2005.
- D. O. Cristalli, N. Arnal, F. A. Marra, M. J. T. De Alaniz, and C. A. Marra, “Peripheral markers in neurodegenerative patients and their first-degree relatives,” Journal of the Neurological Sciences, vol. 314, no. 1-2, pp. 48–56, 2012.
- Valko, D. Leibfritz, J. Moncol, M. T. D. Cronin, M. Mazur, and J. Telser, “Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease,” International Journal of Biochemistry and Cell Biology, vol. 39, no. 1, pp. 44–84, 2007.
- López, C. Tormo, I. De Blas, I. Llinares, and J. Alom, “Oxidative stress in Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment with high sensitivity and specificity,” Journal of Alzheimer's Disease, vol. 33, no. 3, pp. 823–829, 2013.
- L. Torres, N. B. Quaglio, G. T. De Souza et al., “Peripheral oxidative stress biomarkers in mild cognitive impairment and alzheimer's disease,” Journal of Alzheimer's Disease, vol. 26, no. 1, pp. 59–68, 2011.
- Polidori and P. Mecocci, “Plasma susceptibility to free radical-induced antioxidant consumption and lipid peroxidation is increased in very old subjects with Alzheimer disease,” Journal of Alzheimer's Disease, vol. 4, no. 6, pp. 517–522, 2002.
- Padurariu, A. Ciobica, L. Hritcu, B. Stoica, W. Bild, and C. Stefanescu, “Changes of some oxidative stress markers in the serum of patients with mild cognitive impairment and Alzheimer's disease,” Neuroscience Letters, vol. 469, no. 1, pp. 6–10, 2010.
- L. H. Sanders and J. Timothy Greenamyre, “Oxidative damage to macromolecules in human Parkinson disease and the rotenone model,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 62, pp. 111–120, 2013.
- R. B. Mythri, C. Venkateshappa, G. Harish et al., “Evaluation of Markers of oxidative stress, antioxidant function and astrocytic proliferation in the striatum and frontal cortex of Parkinson's disease brains,” Neurochemical Research, vol. 36, no. 8, pp. 1452–1463, 2011.
- Navarro, A. Boveris, M. J. Bández et al., “Human brain cortex: mitochondrial oxidative damage and adaptive response in Parkinson disease and in dementia with Lewy bodies,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 46, no. 12, pp. 1574–1580, 2009.
- Kilinç, A. S. Yalçin, D. Yalçin, Y. Taga, and K. Emerk, “Increased erythrocyte susceptibility to lipid peroxidation in human Parkinson’s disease,” Neuroscience Letters, vol. 87, no. 3, pp. 307–310, 1988.
- Baillet, V. Chanteperdrix, C. Trocmé, P. Casez, C. Garrel, and G. Besson, “The role of oxidative stress in amyotrophic lateral sclerosis and Parkinson's disease,” Neurochemical Research, vol. 35, no. 10, pp. 1530–1537, 2010.
- M. Chen, J. L. Liu, Y. R. Wu et al., “Increased oxidative damage in peripheral blood correlates with severity of Parkinson’s disease,” Neurobiology of Disease, vol. 33, no. 3, pp. 429–435, 2009.
- J. Kalra, A. H. Rajput, S. V. Mantha, A. K. Chaudhary, and K. Prasad, “Oxygen free radical producing activity of polymorphonuclear leukocytes in patients with Parkinson's disease,” Molecular and Cellular Biochemistry, vol. 112, no. 2, pp. 181–186, 1992.
- S. Younes-Mhenni, M. Frih-Ayed, A. Kerkeni, M. Bost, and G. Chazot, “Peripheral blood markers of oxidative stress in Parkinson's disease,” European Neurology, vol. 58, no. 2, pp. 78–83, 2007.
- L. J. Niedernhofer, J. S. Daniels, C. A. Rouzer, R. E. Greene, and L. J. Marnett, “Malondialdehyde, a product of lipid peroxidation, is mutagenic in human cells,” Journal of Biological Chemistry, vol. 278, no. 33, pp. 31426–31433, 2003.
- Del Rio, A. J. Stewart, and N. Pellegrini, “A review of recent studies on malondialdehyde as toxic molecule and biological marker of oxidative stress,” Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases, vol. 15, no. 4, pp. 316–328, 2005.
- L. A. VanderVeen, M. F. Hashim, Y. Shyr, and L. J. Marnett, “Induction of frameshift and base pair substitution mutations by the major DNA adduct of the endogenous carcinogen malondialdehyde,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 100, no. 24, pp. 14247–14252, 2003.
- M. E. M. Peluso, A. Munnia, V. Bollati et al., “Aberrant methylation of hypermethylated-in-cancer-1 and exocyclic DNA adducts in tobacco smokers,” Toxicological Sciences, vol. 137, no. 1, pp. 47–54, 2014.
- F. Cai, Y. M. Dupertuis, and C. Pichard, “Role of polyunsaturated fatty acids and lipid peroxidation on colorectal cancer risk and treatments,” Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care, vol. 15, no. 2, pp. 99–106, 2012.
- U. Nair, H. Bartsch, and J. Nair, “Lipid peroxidation-induced DNA damage in cancer-prone inflammatory diseases: a review of published adduct types and levels in humans,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 43, no. 8, pp. 1109–1120, 2007.
- H. Bartsch and J. Nair, “Accumulation of lipid peroxidation-derived DNA lesions: potential lead markers for chemoprevention of inflammation-driven malignancies,” Mutation Research: Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, vol. 591, no. 1-2, pp. 34–44, 2005.
- M. Wang, K. Dhingra, W. N. Hittelman, J. G. Liehr, M. De Andrade, and D. Li, “Lipid peroxidation-induced putative malondialdehyde-DNA adducts in human breast tissues,” Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention, vol. 5, no. 9, pp. 705–710, 1996.
- L. J. Marnett, “Inflammation and cancer: chemical approaches to mechanisms, imaging, and treatment,” Journal of Organic Chemistry, vol. 77, no. 12, pp. 5224–5238, 2012.
- S. Dalleau, M. Baradat, F. Guéraud, and L. Huc, “Cell death and diseases related to oxidative stress: 4-hydroxynonenal (HNE) in the balance,” Cell Death and Differentiation, vol. 20, no. 12, pp. 1615–1630, 2013.
- G. Barrera, “Oxidative stress and lipid peroxidation products in cancer progression and therapy,” ISRN Oncology, vol. 2012, Article ID 137289, 21 pages, 2012.
- H. Huang, I. D. Kozekov, A. Kozekova et al., “DNA cross-link induced by trans-4-hydroxynonenal,” Environmental and Molecular Mutagenesis, vol. 51, no. 6, pp. 625–634, 2010.
- G. Minko, I. D. Kozekov, T. M. Harris, C. J. Rizzo, R. S. Lloyd, and M. P. Stone, “Chemistry and biology of DNA containing 1,N2-deoxyguanosine adducts of the α,β-unsaturated aldehydes acrolein, crotonaldehyde, and 4-hydroxynonenal,” Chemical Research in Toxicology, vol. 22, no. 5, pp. 759–778, 2009.
- Negre-Salvayre, N. Auge, V. Ayala et al., “Pathological aspects of lipid peroxidation,” Free Radical Research, vol. 44, no. 10, pp. 1125–1171, 2010.
- F.-L. Chung, J. Pan, S. Choudhury, R. Roy, W. Hu, and M.-S. Tang, “Formation of trans-4-hydroxy-2-nonenal- and other enal-derived cyclic DNA adducts from ω-3 and ω-6 polyunsaturated fatty acids and their roles in DNA repair and human p53 gene mutation,” Mutation Research: Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, vol. 531, no. 1-2, pp. 25–36, 2003.
- R. Lee, M. Margaritis, K. M. Channon, and C. Antoniades, “Evaluating oxidative stress in human cardiovascular disease: methodological aspects and considerations,” Current Medicinal Chemistry, vol. 19, no. 16, pp. 2504–2520, 2012.
- Uchida, “Role of reactive aldehyde in cardiovascular diseases,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 28, no. 12, pp. 1685–1696, 2000.
- J. Anderson, L. A. Katunga, and M. S. Willis, “Mitochondria as a source and target of lipid peroxidation products in healthy and diseased heart,” Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology, vol. 39, no. 2, pp. 179–193, 2012.
- U. Nwose, H. F. Jelinek, R. S. Richards, and R. G. Kerr, “Erythrocyte oxidative stress in clinical management of diabetes and its cardiovascular complications,” British Journal of Biomedical Science, vol. 64, no. 1, pp. 35–43, 2007.
- Ho, K. Karimi Galougahi, C. C. Liu, R. Bhindi, and G. A. Figtree, “Biological markers of oxidative stress: applications to cardiovascular research and practice,” Redox Biology, vol. 1, no. 1, pp. 483–491, 2013.
- S. J. Chapple, X. Cheng, and G. E. Mann, “Effects of 4-hydroxynonenal on vascular endothelial and smooth muscle cell redox signaling and function in health and disease,” Redox Biology, vol. 1, no. 1, pp. 319–331, 2013.
- M. P. Mattson, “Roles of the lipid peroxidation product 4-hydroxynonenal in obesity, the metabolic syndrome, and associated vascular and neurodegenerative disorders,” Experimental Gerontology, vol. 44, no. 10, pp. 625–633, 2009.
- Leonarduzzi, E. Chiarpotto, F. Biasi, and G. Poli, “4-Hydroxynonenal and cholesterol oxidation products in atherosclerosis,” Molecular Nutrition and Food Research, vol. 49, no. 11, pp. 1044–1049, 2005.
- A. Slatter, C. H. Bolton, and A. J. Bailey, “The importance of lipid-derived malondialdehyde in diabetes mellitus,” Diabetologia, vol. 43, no. 5, pp. 550–557, 2000.
- Y. Bhutia, A. Ghosh, M. L. Sherpa, R. Pal, and P. K. Mohanta, “Serum malondialdehyde level: surrogate stress marker in the Sikkimese diabetics,” Journal of Natural Science, Biology and Medicine, vol. 2, no. 1, pp. 107–112, 2011.
- R. Mahreen, M. Mohsin, Z. Nasreen, M. Siraj, and M. Ishaq, “Significantly increased levels of serum malonaldehyde in type 2 diabetics with myocardial infarction,” International Journal of Diabetes in Developing Countries, vol. 30, no. 1, pp. 49–51, 2010.
- K. Tiwari, K. B. Pandey, A. B. Abidi, and S. I. Rizvi, “Markers of oxidative stress during diabetes mellitus,” Journal of Biomarkers, vol. 2013, Article ID 378790, 8 pages, 2013.
- M. Nakhjavani, A. Esteghamati, S. Nowroozi, F. Asgarani, A. Rashidi, and O. Khalilzadeh, “Type 2 diabetes mellitus duration: an independent predictor of serum malondialdehyde levels,” Singapore Medical Journal, vol. 51, no. 7, pp. 582–585, 2010.
- H. Wang, R. W. Chang, Y. H. Ko et al., “Prevention of arterial stiffening by using low-dose atorvastatin in diabetes is associated with decreased malondialdehyde,” PloS ONE, vol. 9, no. 3, Article ID e90471, 2014.
- M. Jaganjac, O. Tirosh, G. Cohen, S. Sasson, and N. Zarkovic, “Reactive aldehydes—second messengers of free radicals in diabetes mellitus,” Free Radical Research, vol. 47, supplement 1, pp. 39–48, 2013.
- Cohen, Y. Riahi, O. Shamni et al., “Role of lipid peroxidation and PPAR-δ in amplifying glucose-stimulated insulin secretion,” Diabetes, vol. 60, no. 11, pp. 2830–2842, 2011.
- R. Pradeep, E. Agarwal, P. Bajaj, and N. S. Rao, “4-Hydroxy-2-nonenal, an oxidative stress marker in crevicular fluid and serum in type 2 diabetes with chronic periodontitis,” Contemporary Clinical Dentistry, vol. 4, no. 3, pp. 281–285, 2013.
- S. Toyokuni, S. Yamada, M. Kashima et al., “Serum 4-hydroxy-2-nonenal-modified albumin is elevated in patients with type 2 diabetes mellitus,” Antioxidants and Redox Signaling, vol. 2, no. 4, pp. 681–685, 2000.
- G. Cohen, Y. Riahi, V. Sunda et al., “Signaling properties of 4-hydroxyalkenals formed by lipid peroxidation in diabetes,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 65, pp. 978–987, 2013.
- S. Lupachyk, H. Shevalye, Y. Maksimchyk, V. R. Drel, and I. G. Obrosova, “PARP inhibition alleviates diabetes-induced systemic oxidative stress and neural tissue 4-hydroxynonenal adduct accumulation: correlation with peripheral nerve function,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 50, no. 10, pp. 1400–1409, 2011.
- J. Tuma, “Role of malondialdehyde-acetaldehyde adducts in liver injury,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 32, no. 4, pp. 303–308, 2002.
- B. P. Sampey, S. Korourian, M. J. Ronis, T. M. Badger, and D. R. Petersen, “Immunohistochemical characterization of hepatic malondialdehyde and 4-hydroxynonenal modified proteins during early stages of ethanol-induced liver injury,” Alcoholism: Clinical and Experimental Research, vol. 27, no. 6, pp. 1015–1022, 2003.
- Albano, “Role of adaptive immunity in alcoholic liver disease,” International Journal of Hepatology, vol. 2012, Article ID 893026, 7 pages, 2012.
- M. Thiele, L. W. Klassen, and D. J. Tuma, “Formation and immunological properties of aldehyde-derived protein adducts following alcohol consumption,” Methods in Molecular Biology, vol. 447, pp. 235–257, 2008.
- S. K. Das and D. M. Vasudevan, “Alcohol-induced oxidative stress,” Life Sciences, vol. 81, no. 3, pp. 177–187, 2007.
- Niemelä, “Distribution of ethanol-induced protein adducts in vivo: relationship to tissue injury,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 31, no. 12, pp. 1533–1538, 2001.
- Mottaran, S. F. Stewart, R. Rolla et al., “Lipid peroxidation contributes to immune reactions associated with alcoholic liver disease,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 32, no. 1, pp. 38–45, 2002.
- M. S. Willis, L. W. Klassen, D. J. Tuma, M. F. Sorrell, and G. M. Thiele, “Adduction of soluble proteins with malondialdehyde-acetaldehyde (MAA) induces antibody production and enhances T-cell proliferation,” Alcoholism: Clinical and Experimental Research, vol. 26, no. 1, pp. 94–106, 2002.
- X. Dou, S. Li, Z. Wang et al., “Inhibition of NF-κB activation by 4-hydroxynonenal contributes to liver injury in a mouse model of alcoholic liver disease,” The American Journal of Pathology, vol. 181, no. 5, pp. 1702–1710, 2012.
- R. L. Smathers, J. J. Galligan, B. J. Stewart, and D. R. Petersen, “Overview of lipid peroxidation products and hepatic protein modification in alcoholic liver disease,” Chemico-Biological Interactions, vol. 192, no. 1-2, pp. 107–112, 2011.
- Poli, F. Biasi, and G. Leonarduzzi, “4-Hydroxynonenal-protein adducts: a reliable biomarker of lipid oxidation in liver diseases,” Molecular Aspects of Medicine, vol. 29, no. 1-2, pp. 67–71, 2008.
- R. Petersen and J. A. Doorn, “Reactions of 4-hydroxynonenal with proteins and cellular targets,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 37, no. 7, pp. 937–945, 2004.
- J. Galligan, R. L. Smathers, K. S. Fritz, L. E. Epperson, L. E. Hunter, and D. R. Petersen, “Protein carbonylation in a murine model for early alcoholic liver disease,” Chemical Research in Toxicology, vol. 25, no. 5, pp. 1012–1021, 2012.
- M. Perluigi, R. Coccia, and D. A. Butterfield, “4-Hydroxy-2-nonenal, a reactive product of lipid peroxidation, and neurodegenerative diseases: a toxic combination illuminated by redox proteomics studies,” Antioxidants & Redox Signaling, vol. 17, no. 11, pp. 1590–1609, 2012.
- T. T. Reed, “Lipid peroxidation and neurodegenerative disease,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 51, no. 7, pp. 1302–1319, 2011.
- Zarkovic, “4-hydroxynonenal and neurodegenerative diseases,” Molecular Aspects of Medicine, vol. 24, no. 4-5, pp. 293–303, 2003.
- M. L. Selley, “(E)-4-hydroxy-2-nonenal may be involved in the pathogenesis of Parkinson's disease,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 25, no. 2, pp. 169–174, 1998.
- Yoritaka, N. Hattori, K. Uchida, M. Tanaka, E. R. Stadtman, and Y. Mizuno, “Immunohistochemical detection of 4-hydroxynonenal protein adducts in Parkinson disease,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 93, no. 7, pp. 2696–2701, 1996.
- Traverso, S. Menini, E. P. Maineri et al., “Malondialdehyde, a lipoperoxidation-derived aldehyde, can bring about secondary oxidative damage to proteins,” Journals of Gerontology A: Biological Sciences and Medical Sciences, vol. 59, no. 9, pp. 890–895, 2004.
- D. J. Tuma, M. L. Kearley, G. M. Thiele et al., “Elucidation of reaction scheme describing malondialdehyde—acetaldehyde—protein adduct formation,” Chemical Research in Toxicology, vol. 14, no. 7, pp. 822–832, 2001.
- Wang, H. Li, and M. Firoze Khan, “Differential oxidative modification of proteins in MRL+/+ and MRL/lpr mice: increased formation of lipid peroxidation-derived aldehyde-protein adducts may contribute to accelerated onset of autoimmune response,” Free Radical Research, vol. 46, no. 12, pp. 1472–1481, 2012.
- M. J. Duryee, L. W. Klassen, B. L. Jones, M. S. Willis, D. J. Tuma, and G. M. Thiele, “Increased immunogenicity to P815 cells modified with malondialdehyde and acetaldehyde,” International Immunopharmacology, vol. 8, no. 8, pp. 1112–1118, 2008.
- Wang, G. A. S. Ansari, and M. F. Khan, “Involvement of lipid peroxidation-derived aldehyde-protein adducts in autoimmunity mediated by trichloroethene,” Journal of Toxicology and Environmental Health A: Current Issues, vol. 70, no. 23, pp. 1977–1985, 2007.
- M. Wållberg, J. Bergquist, A. Achour, E. Breij, and R. A. Harris, “Malondialdehyde modification of myelin oligodendrocyte glycoprotein leads to increased immunogenicity and encephalitogenicity,” European Journal of Immunology, vol. 37, no. 7, pp. 1986–1995, 2007.
- D. Weismann and C. J. Binder, “The innate immune response to products of phospholipid peroxidation,” Biochimica et Biophysica Acta: Biomembranes, vol. 1818, no. 10, pp. 2465–2475, 2012.
- D. A. Slatter, N. C. Avery, and A. J. Bailey, “Identification of a new cross-link and unique histidine adduct from bovine serum albumin incubated with malondialdehyde,” Journal of Biological Chemistry, vol. 279, no. 1, pp. 61–69, 2004.
- Cheng, F. Wang, D.-F. Yu, P.-F. Wu, and J.-G. Chen, “The cytotoxic mechanism of malondialdehyde and protective effect of carnosine via protein cross-linking/mitochondrial dysfunction/reactive oxygen species/MAPK pathway in neurons,” European Journal of Pharmacology, vol. 650, no. 1, pp. 184–194, 2011.
- D. Weismann, K. Hartvigsen, N. Lauer et al., “Complement factor H binds malondialdehyde epitopes and protects from oxidative stress,” Nature, vol. 478, no. 7367, pp. 76–81, 2011.
- M. Veneskoski, S. P. Turunen, O. Kummu et al., “Specific recognition of malondialdehyde and malondialdehyde acetaldehyde adducts on oxidized LDL and apoptotic cells by complement anaphylatoxin C3a,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 51, no. 4, pp. 834–843, 2011.
- K. Kharbanda, K. A. Shubert, T. A. Wyatt, M. F. Sorrell, and D. J. Tuma, “Effect of malondialdehyde-acetaldehyde-protein adducts on the protein kinase C-dependent secretion of urokinase-type plasminogen activator in hepatic stellate cells,” Biochemical Pharmacology, vol. 63, no. 3, pp. 553–562, 2002.
- J. Marnett, “Oxy radicals, lipid peroxidation and DNA damage,” Toxicology, vol. 181-182, pp. 219–222, 2002.
- J. Marnett, “Lipid peroxidation-DNA damage by malondialdehyde,” Mutation Research, vol. 424, no. 1-2, pp. 83–95, 1999.
- S. P. Fink, G. R. Reddy, and L. J. Marnett, “Mutagenicity in Escherichia coli of the major DNA adduct derived from the endogenous mutagen malondialdehyde,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 94, no. 16, pp. 8652–8657, 1997.
- M.-L. Vöhringer, T. W. Becker, G. Krieger, H. Jacobi, and I. Witte, “Synergistic DNA damaging effects of malondialdehyde/Cu(II) in PM2 DNA and in human fibroblasts,” Toxicology Letters, vol. 94, no. 3, pp. 159–166, 1998.
- C. Ji, C. A. Rouzer, L. J. Marnett, and J. A. Pietenpol, “Induction of cell cycle arrest by the endogenous product of lipid peroxidation, malondialdehyde,” Carcinogenesis, vol. 19, no. 7, pp. 1275–1283, 1998.
- S. Willis, L. W. Klassen, D. L. Carlson, C. F. Brouse, and G. M. Thiele, “Malondialdehyde-acetaldehyde haptenated protein binds macrophage scavenger receptor(s) and induces lysosomal damage,” International Immunopharmacology, vol. 4, no. 7, pp. 885–899, 2004.
- B. Otteneder, C. G. Knutson, J. S. Daniels et al., “In vivo oxidative metabolism of a major peroxidation-derived DNA adduct, M1dG,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 103, no. 17, pp. 6665–6669, 2006.
- S. D. Cline, M. F. Lodeiro, L. J. Marnett, C. E. Cameron, and J. J. Arnold, “Arrest of human mitochondrial RNA polymerase transcription by the biological aldehyde adduct of DNA, M1dG,” Nucleic Acids Research, vol. 38, no. 21, pp. 7546–7557, 2010.
- R. J. Sram, P. Farmer, R. Singh et al., “Effect of vitamin levels on biomarkers of exposure and oxidative damage-the EXPAH study,” Mutation Research: Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis, vol. 672, no. 2, pp. 129–134, 2009.
- C. M. Spickett, “The lipid peroxidation product 4-hydroxy-2-nonenal: advances in chemistry and analysis,” Redox Biology, vol. 1, no. 1, pp. 145–152, 2013.
- V. Usatyuk and V. Natarajan, “Hydroxyalkenals and oxidized phospholipids modulation of endothelial cytoskeleton, focal adhesion and adherens junction proteins in regulating endothelial barrier function,” Microvascular Research, vol. 83, no. 1, pp. 45–55, 2012.
- R. Sharma, A. Sharma, P. Chaudhary et al., “Role of 4-hydroxynonenal in chemopreventive activities of sulforaphane,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 52, no. 11-12, pp. 2177–2185, 2012.
- Zimniak, “Relationship of electrophilic stress to aging,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 51, no. 6, pp. 1087–1105, 2011.
- S. Fritz and D. R. Petersen, “Exploring the biology of lipid peroxidation-derived protein carbonylation,” Chemical Research in Toxicology, vol. 24, no. 9, pp. 1411–1419, 2011.
- D. A. Butterfield, T. Reed, and R. Sultana, “Roles of 3-nitrotyrosine- and 4-hydroxynonenal-modified brain proteins in the progression and pathogenesis of Alzheimer's disease,” Free Radical Research, vol. 45, no. 1, pp. 59–72, 2011.
- M. Balogh and W. M. Atkins, “Interactions of glutathione transferases with 4-hydroxynonenal,” Drug Metabolism Reviews, vol. 43, no. 2, pp. 165–178, 2011.
- J. Klil-Drori and A. Ariel, “15-Lipoxygenases in cancer: a double-edged sword?” Prostaglandins & Other Lipid Mediators, vol. 106, pp. 16–22, 2013.
- R. Brash, W. E. Boeglin, and M. S. Chang, “Discovery of a second 15S-lipoxygenase in humans,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 94, no. 12, pp. 6148–6152, 1997.
- Ivanov, D. Heydeck, K. Hofheinz et al., “Molecular enzymology of lipoxygenases,” Archives of Biochemistry and Biophysics, vol. 503, no. 2, pp. 161–174, 2010.
- Takamura and H. W. Gardner, “Oxygenation of (3Z)-alkenal to (2E)-4-hydroxy-2-alkenal in soybean seed (Glycine max L.),” Biochimica et Biophysica Acta: Lipids and Lipid Metabolism, vol. 1303, no. 2, pp. 83–91, 1996.
- Schneider, K. A. Tallman, N. A. Porter, and A. R. Brash, “Two distinct pathways of formation of 4-hydroxynonenal. Mechanisms of nonenzymatic transformation of the 9- and 13-hydroperoxides of linoleic acid to 4-hydroxyalkenals,” Journal of Biological Chemistry, vol. 276, no. 24, pp. 20831–20838, 2001.
- Y. Riahi, G. Cohen, O. Shamni, and S. Sasson, “Signaling and cytotoxic functions of 4-hydroxyalkenals,” American Journal of Physiology: Endocrinology and Metabolism, vol. 299, no. 6, pp. E879–E886, 2010.
- S. V. K. Mahipal, J. Subhashini, M. C. Reddy et al., “Effect of 15-lipoxygenase metabolites, 15-(S)-HPETE and 15-(S)-HETE on chronic myelogenous leukemia cell line K-562: reactive oxygen species (ROS) mediate caspase-dependent apoptosis,” Biochemical Pharmacology, vol. 74, no. 2, pp. 202–214, 2007.
- Kumar, K. M. Arunasree, K. R. Roy et al., “Effects of (15S)-hydroperoxyeicosatetraenoic acid and (15S)-hydroxyeicosatetraenoic acid on the acute-lymphoblastic-leukaemia cell line Jurkat: activation of the Fas-mediated death pathway,” Biotechnology and Applied Biochemistry, vol. 52, no. 2, pp. 121–133, 2009.
- M. Eckl, “Genotoxicity of HNE,” Molecular Aspects of Medicine, vol. 24, no. 4-5, pp. 161–165, 2003.
- W. Siems and T. Grune, “Intracellular metabolism of 4-hydroxynonenal,” Molecular Aspects of Medicine, vol. 24, no. 4-5, pp. 167–175, 2003.
- Alary, F. Guéraud, and J.-P. Cravedi, “Fate of 4-hydroxynonenal in vivo: disposition and metabolic pathways,” Molecular Aspects of Medicine, vol. 24, no. 4-5, pp. 177–187, 2003.
- E. McElhanon, C. Bose, R. Sharma, L. Wu, Y. C. Awasthi, and S. P. Singh, “Gsta4 null mouse embryonic fibroblasts exhibit enhanced sensitivity to oxidants: role of 4-hydroxynonenal in oxidant toxicity,” Open Journal of Apoptosis, vol. 2, no. 1, 2013.
- W. Black, Y. Chen, A. Matsumoto et al., “Molecular mechanisms of ALDH3A1-mediated cellular protection against 4-hydroxy-2-nonenal,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 52, no. 9, pp. 1937–1944, 2012.
- Kong and V. Kotraiah, “Modulation of aldehyde dehydrogenase activity affects (±)-4-hydroxy-2E-nonenal (HNE) toxicity and HNE-protein adduct levels in PC12 cells,” Journal of Molecular Neuroscience, vol. 47, no. 3, pp. 595–603, 2012.
- Y. Huang, W. Li, and A. N. T. Kong, “Anti-oxidative stress regulator NF-E2-related factor 2 mediates the adaptive induction of antioxidant and detoxifying enzymes by lipid peroxidation metabolite 4-hydroxynonenal,” Cell & Bioscience, vol. 2, no. 1, article 40, 2012.
- Y. Zhang, M. Sano, K. Shinmura et al., “4-Hydroxy-2-nonenal protects against cardiac ischemia-reperfusion injury via the Nrf2-dependent pathway,” Journal of Molecular and Cellular Cardiology, vol. 49, no. 4, pp. 576–586, 2010.
- M. Siow, T. Ishii, and G. E. Mann, “Modulation of antioxidant gene expression by 4-hydroxynonenal: atheroprotective role of the Nrf2/ARE transcription pathway,” Redox Report, vol. 12, no. 1-2, pp. 11–15, 2007.
- Tanito, M.-P. Agbaga, and R. E. Anderson, “Upregulation of thioredoxin system via Nrf2-antioxidant responsive element pathway in adaptive-retinal neuroprotection in vivo and in vitro,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 42, no. 12, pp. 1838–1850, 2007.
- Ishii, K. Itoh, E. Ruiz et al., “Role of Nrf2 in the regulation of CD36 and stress protein expression in murine macrophages: activation by oxidatively modified LDL and 4-hydroxynonenal,” Circulation Research, vol. 94, no. 5, pp. 609–616, 2004.
- M. Miller, I. N. Singh, J. A. Wang, and E. D. Hall, “Administration of the Nrf2-ARE activators sulforaphane and carnosic acid attenuates 4-hydroxy-2-nonenal-induced mitochondrial dysfunction ex vivo,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 57, pp. 1–9, 2013.
- Gan and J. A. Johnson, “Oxidative damage and the Nrf2-ARE pathway in neurodegenerative diseases,” Biochimica et Biophysica Acta: Molecular Basis of Disease, 2013.
- K. Na and Y. J. Surh, “Oncogenic potential of Nrf2 and its principal target protein heme oxygenase-1,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 67, pp. 353–365, 2014.
- A. Seo and I. K. Lee, “The role of Nrf2: adipocyte differentiation, obesity, and insulin resistance,” Oxidative Medicine and Cellular Longevity, vol. 2013, Article ID 184598, 7 pages, 2013.
- Deramaudt, C. Dill, and M. Bonay, “Regulation of oxidative stress by Nrf2 in the pathophysiology of infectious diseases,” Médecine et Maladies Infectieuses, vol. 43, no. 3, pp. 100–107, 2013.
- Grochot-Przeczek, J. Dulak, and A. Jozkowicz, “Haem oxygenase-1: non-canonical roles in physiology and pathology,” Clinical Science, vol. 122, no. 3, pp. 93–103, 2012.
- H. Lin, J. H. Yen, C. Y. Weng, L. Wang, C. L. Ha, and M. J. Wu, “Lipid peroxidation end product 4-hydroxy-trans-2-nonenal triggers unfolded protein response and heme oxygenase-1 expression in PC12 cells: roles of ROS and MAPK pathways,” Toxicology, vol. 315, pp. 24–37, 2014.
- Ishikado, Y. Nishio, K. Morino et al., “Low concentration of 4-hydroxy hexenal increases heme oxygenase-1 expression through activation of Nrf2 and antioxidative activity in vascular endothelial cells,” Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 402, no. 1, pp. 99–104, 2010.
- Ueda, T. Ueyama, K.-I. Yoshida et al., “Adaptive HNE-Nrf2-HO-1 pathway against oxidative stress is associated with acute gastric mucosal lesions,” American Journal of Physiology: Gastrointestinal and Liver Physiology, vol. 295, no. 3, pp. G460–G469, 2008.
- Holmgren and J. Lu, “Thioredoxin and thioredoxin reductase: current research with special reference to human disease,” Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 396, no. 1, pp. 120–124, 2010.
- Z.-H. Chen, Y. Saito, Y. Yoshida, A. Sekine, N. Noguchi, and E. Niki, “4-hydroxynonenal induces adaptive response and enhances PC12 cell tolerance primarily through induction of thioredoxin reductase 1 via activation of Nrf2,” Journal of Biological Chemistry, vol. 280, no. 51, pp. 41921–41927, 2005.
- S. C. Lu, “Glutathione synthesis,” Biochimica et Biophysica Acta, vol. 1830, no. 5, pp. 3143–3153, 2013.
- Franklin, D. S. Backos, I. Mohar, C. C. White, H. J. Forman, and T. J. Kavanagh, “Structure, function, and post-translational regulation of the catalytic and modifier subunits of glutamate cysteine ligase,” Molecular Aspects of Medicine, vol. 30, no. 1-2, pp. 86–98, 2009.
- S. Backos, K. S. Fritz, J. R. Roede, D. R. Petersen, and C. C. Franklin, “Posttranslational modification and regulation of glutamate-cysteine ligase by the α,β-unsaturated aldehyde 4-hydroxy-2-nonenal,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 50, no. 1, pp. 14–26, 2011.
- H. Zhang, A. Shih, A. Rinna, and H. J. Forman, “Resveratrol and 4-hydroxynonenal act in concert to increase glutamate cysteine ligase expression and glutathione in human bronchial epithelial cells,” Archives of Biochemistry and Biophysics, vol. 481, no. 1, pp. 110–115, 2009.
- H. Zhang, N. Court, and H. J. Forman, “Submicromolar concentrations of 4-hydroxynonenal induce glutamate cysteine ligase expression in HBE1 cells,” Redox Report, vol. 12, no. 1-2, pp. 101–106, 2007.
- Iles and R.-M. Liu, “Mechanisms of Glutamate Cysteine Ligase (GCL) induction by 4-hydroxynonenal,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 38, no. 5, pp. 547–556, 2005.
- H. J. Forman, D. A. Dickinson, and K. E. Iles, “HNE—signaling pathways leading to its elimination,” Molecular Aspects of Medicine, vol. 24, no. 4-5, pp. 189–194, 2003.
- Braithwaite, M. D. Mattie, and J. H. Freedman, “Activation of metallothionein transcription by 4-hydroxynonenal,” Journal of Biochemical and Molecular Toxicology, vol. 24, no. 5, pp. 330–334, 2010.
- F. Reichard and D. R. Petersen, “Hepatic stellate cells lack AP-1 responsiveness to electrophiles and phorbol 12-myristate-13-acetate,” Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 322, no. 3, pp. 842–853, 2004.
- Kikuta, A. Masamune, M. Satoh, N. Suzuki, and T. Shimosegawa, “4-Hydroxy-2, 3-nonenal activates activator protein-1 and mitogen-activated protein kinases in rat pancreatic stellate cells,” World Journal of Gastroenterology, vol. 10, no. 16, pp. 2344–2351, 2004.
- S. Camandola, G. Poli, and M. P. Mattson, “The lipid peroxidation product 4-hydroxy-2,3-nonenal increases AP-1- binding activity through caspase activation in neurons,” Journal of Neurochemistry, vol. 74, no. 1, pp. 159–168, 2000.
- Shaulian and M. Karin, “AP-1 as a regulator of cell life and death,” Nature Cell Biology, vol. 4, no. 5, pp. E131–E136, 2002.
- Shaulian, “AP-1—the Jun proteins: oncogenes or tumor suppressors in disguise?” Cellular Signalling, vol. 22, no. 6, pp. 894–899, 2010.
- J. Morgan and Z. Liu, “Crosstalk of reactive oxygen species and NF-κB signaling,” Cell Research, vol. 21, no. 1, pp. 103–115, 2011.
- Siomek, “NF-κB signaling pathway and free radical impact,” Acta Biochimica Polonica, vol. 59, no. 3, pp. 323–331, 2012.
- J. H. Lim, J.-C. Lee, Y. H. Lee et al., “Simvastatin prevents oxygen and glucose deprivation/reoxygenation-induced death of cortical neurons by reducing the production and toxicity of 4-hydroxy-2E-nonenal,” Journal of Neurochemistry, vol. 97, no. 1, pp. 140–150, 2006.
- K. Kaarniranta, T. Ryhänen, H. M. Karjalainen et al., “Geldanamycin increases 4-hydroxynonenal (HNE)-induced cell death in human retinal pigment epithelial cells,” Neuroscience Letters, vol. 382, no. 1-2, pp. 185–190, 2005.
- S. W. Luckey, M. Taylor, B. P. Sampey, R. I. Scheinman, and D. R. Petersen, “4-Hydroxynonenal decreases interleukin-6 expression and protein production in primary rat Kupffer cells by inhibiting nuclear factor-κB activation,” Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 302, no. 1, pp. 296–303, 2002.
- Minekura, T. Kumagai, Y. Kawamoto, F. Nara, and K. Uchida, “4-Hydroxy-2-nonenal is a powerful endogenous inhibitor of endothelial response,” Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 282, no. 2, pp. 557–561, 2001.
- Ji, K. R. Kozak, and L. J. Marnett, “IκB kinase, a molecular target for inhibition by 4-hydroxy-2-nonenal,” Journal of Biological Chemistry, vol. 276, no. 21, pp. 18223–18228, 2001.
- S. J. Lee, C. E. Kim, K. W. Seo, and C. D. Kim, “HNE-induced 5-LO expression is regulated by NF-κB/ERK and Sp1/p38 MAPK pathways via EGF receptor in murine macrophages,” Cardiovascular Research, vol. 88, no. 2, pp. 352–359, 2010.
- S. J. Lee, K. W. Seo, M. R. Yun et al., “4-hydroxynonenal enhances MMP-2 production in vascular smooth muscle cells via mitochondrial ROS-mediated activation of the Akt/NF-κB signaling pathways,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 45, no. 10, pp. 1487–1492, 2008.
- Raza, A. John, E. M. Brown, S. Benedict, and A. Kambal, “Alterations in mitochondrial respiratory functions, redox metabolism and apoptosis by oxidant 4-hydroxynonenal and antioxidants curcumin and melatonin in PC12 cells,” Toxicology and Applied Pharmacology, vol. 226, no. 2, pp. 161–168, 2008.
- Malone and M. R. Hernandez, “4-Hydroxynonenal, a product of oxidative stress, leads to an antioxidant response in optic nerve head astrocytes,” Experimental Eye Research, vol. 84, no. 3, pp. 444–454, 2007.
- Vaillancourt, B. Morquette, Q. Shi et al., “Differential regulation of cyclooxygenase-2 and inducible nitric oxide synthase by 4-hydroxynonenal in human osteoarthritic chondrocytes through ATF-2/CREB-1 transactivation and concomitant inhibition of NF-κB signaling cascade,” Journal of Cellular Biochemistry, vol. 100, no. 5, pp. 1217–1231, 2007.
- Amma, K. Naruse, N. Ishiguro, and M. Sokabe, “Involvement of reactive oxygen species in cyclic stretch-induced NF-κB activation in human fibroblast cells,” British Journal of Pharmacology, vol. 145, no. 3, pp. 364–373, 2005.
- Donath, C. Fischer, S. Page et al., “Chlamydia pneumoniae activates IKK/IκB-mediated signaling, which is inhibited by 4-HNE and following primary exposure,” Atherosclerosis, vol. 165, no. 1, pp. 79–88, 2002.
- Kim and Q. Yang, “Peroxisome-proliferator-activated receptors regulate redox signaling in the cardiovascular system,” World Journal of Cardiology, vol. 5, no. 6, pp. 164–174, 2013.
- Ahmadian, J. M. Suh, N. Hah et al., “PPARγ signaling and metabolism: the good, the bad and the future,” Nature Medicine, vol. 19, no. 5, pp. 557–566, 2013.
- Barrera, C. Toaldo, S. Pizzimenti et al., “The role of PPAR ligands in controlling growth-related gene expression and their interaction with lipoperoxidation products,” PPAR Research, vol. 2008, Article ID 524671, 15 pages, 2008.
- Z. Wang, X. Dou, D. Gu et al., “4-Hydroxynonenal differentially regulates adiponectin gene expression and secretion via activating PPARγ and accelerating ubiquitin-proteasome degradation,” Molecular and Cellular Endocrinology, vol. 349, no. 2, pp. 222–231, 2012.
- S. Pizzimenti, S. Laurora, F. Briatore, C. Ferretti, M. U. Dianzani, and G. Barrera, “Synergistic effect of 4-hydroxynonenal and PPAR ligands in controlling human leukemic cell growth and differentiation,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 32, no. 3, pp. 233–245, 2002.
- Cerbone, C. Toaldo, S. Laurora et al., “4-hydroxynonenal and PPARγ ligands affect proliferation, differentiation, and apoptosis in colon cancer cells,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 42, no. 11, pp. 1661–1670, 2007.
- Almeida, E. Ambrogini, L. Han, S. C. Manolagas, and R. L. Jilka, “Increased lipid oxidation causes oxidative stress, increased peroxisome proliferator-activated receptor-γ expression, and diminished pro-osteogenic Wnt signaling in the skeleton,” Journal of Biological Chemistry, vol. 284, no. 40, pp. 27438–27448, 2009.
- D. Coleman, K. S. Prabhu, J. T. Thompson et al., “The oxidative stress mediator 4-hydroxynonenal is an intracellular agonist of the nuclear receptor peroxisome proliferator-activated receptor-β/δ (PPARβ/δ),” Free Radical Biology and Medicine, vol. 42, no. 8, pp. 1155–1164, 2007.
- R. Zheng, I. Po, V. Mishin et al., “The generation of 4-hydroxynonenal, an electrophilic lipid peroxidation end product, in rabbit cornea organ cultures treated with UVB light and nitrogen mustard,” Toxicology and Applied Pharmacology, vol. 272, no. 2, pp. 345–355, 2013.
- R. Zheng, D. E. Heck, V. Mishin et al., “Modulation of keratinocyte expression of antioxidants by 4-hydroxynonenal, a lipid peroxidation end product,” Toxicology and Applied Pharmacology, vol. 275, no. 2, pp. 113–121, 2014.
- Uchida and T. Kumagai, “4-Hydroxy-2-nonenal as a COX-2 inducer,” Molecular Aspects of Medicine, vol. 24, no. 4-5, pp. 213–218, 2003.
- Parola, G. Robino, F. Marra et al., “HNE interacts directly with JNK isoforms in human hepatic stellate cells,” Journal of Clinical Investigation, vol. 102, no. 11, pp. 1942–1950, 1998.
- Rinna and H. J. Forman, “SHP-1 inhibition by 4-hydroxynonenal activates Jun N-terminal kinase and glutamate cysteine ligase,” American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, vol. 39, no. 1, pp. 97–104, 2008.
- R.-M. Liu, Z. Borok, and H. J. Forman, “4-Hydroxy-2-nonenal increases γ-glutamylcysteine synthetase gene expression in alveolar epithelial cells,” American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, vol. 24, no. 4, pp. 499–505, 2001.
- Dickinson, K. E. Iles, N. Watanabe et al., “4-Hydroxynonenal induces glutamate cysteine ligase through JNK in HBE1 cells,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 33, no. 7, pp. 974–987, 2002.
- Marantos, V. Mukaro, J. Ferrante, C. Hii, and A. Ferrante, “Inhibition of the lipopolysaccharide-induced stimulation of the members of the MAPK family in human monocytes/macrophages by 4-hydroxynonenal, a product of oxidized omega-6 fatty acids,” American Journal of Pathology, vol. 173, no. 4, pp. 1057–1066, 2008.
- Shi, F. Vaillancourt, V. Côté et al., “Alterations of metabolic activity in human osteoarthritic osteoblasts by lipid peroxidation end product 4-hydroxynonenal,” Arthritis Research and Therapy, vol. 8, no. 6, article R159, 2006.
- V. Usatyuk, N. L. Parinandi, and V. Natarajan, “Redox regulation of 4-hydroxy-2-nonenal-mediated endothelial barrier dysfunction by focal adhesion, adherens, and tight junction proteins,” Journal of Biological Chemistry, vol. 281, no. 46, pp. 35554–35566, 2006.
- Shibata, Y. Kato, Y. Inose et al., “4-hydroxy-2-nonenal upregulates and phosphorylates cytosolic phospholipase A2 in cultured Ra2 microglial cells via MAPK pathways,” Neuropathology, vol. 31, no. 2, pp. 122–128, 2011.
- Verslegers, K. Lemmens, I. Van Hove, and L. Moons, “Matrix metalloproteinase-2 and -9 as promising benefactors in development, plasticity and repair of the nervous system,” Progress in Neurobiology, vol. 105, pp. 60–78, 2013.
- J. Lee, C. E. Kim, M. R. Yun et al., “4-Hydroxynonenal enhances MMP-9 production in murine macrophages via 5-lipoxygenase-mediated activation of ERK and p38 MAPK,” Toxicology and Applied Pharmacology, vol. 242, no. 2, pp. 191–198, 2010.
- K. W. Seo, S. J. Lee, C. E. Kim et al., “Participation of 5-lipoxygenase-derived LTB4 in 4-hydroxynonenal-enhanced MMP-2 production in vascular smooth muscle cells,” Atherosclerosis, vol. 208, no. 1, pp. 56–61, 2010.
- Morquette, Q. Shi, P. Lavigne, P. Ranger, J. C. Fernandes, and M. Benderdour, “Production of lipid peroxidation products in osteoarthritic tissues: new evidence linking 4-hydroxynonenal to cartilage degradation,” Arthritis and Rheumatism, vol. 54, no. 1, pp. 271–281, 2006.
- Hers, E. E. Vincent, and J. M. Tavaré, “Akt signalling in health and disease,” Cell Signaling, vol. 23, no. 10, pp. 1515–1527, 2011.
- Chalhoub and S. J. Baker, “PTEN and the PI3-kinase pathway in cancer,” Annual Review of Pathology, vol. 4, pp. 127–150, 2009.
- T. Shearn, K. S. Fritz, P. Reigan, and D. R. Petersen, “Modification of Akt2 by 4-hydroxynonenal inhibits insulin-dependent Akt signaling in HepG2 cells,” Biochemistry, vol. 50, no. 19, pp. 3984–3996, 2011.
- C. T. Shearn, R. L. Smathers, D. S. Backos, P. Reigan, D. J. Orlicky, and D. R. Petersen, “Increased carbonylation of the lipid phosphatase PTEN contributes to Akt2 activation in a murine model of early alcohol-induced steatosis,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 65, pp. 680–692, 2013.
- C. T. Shearn, P. Reigan, and D. R. Petersen, “Inhibition of Hydrogen peroxide signaling by 4-hydroxynonenal due to differential regulation of Akt1 and Akt2 contributes to decreases in cell survival and proliferation in hepatocellular carcinoma cells,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 53, no. 1, pp. 1–11, 2012.
- Vatsyayan, P. Chaudhary, A. Sharma et al., “Role of 4-hydroxynonenal in epidermal growth factor receptor-mediated signaling in retinal pigment epithelial cells,” Experimental Eye Research, vol. 92, no. 2, pp. 147–154, 2011.
- Turban and E. Hajduch, “Protein kinase C isoforms: mediators of reactive lipid metabolites in the development of insulin resistance,” FEBS Letters, vol. 585, no. 2, pp. 269–274, 2011.
- Maggiora and M. A. Rossi, “The exocytosis induced in HL-60 cells by 4-hydroxynonenal, a lipid peroxidation product, is not prevented by reduced glutathione,” Cell Biochemistry and Function, vol. 24, no. 1, pp. 1–6, 2006.
- Maggiora and M. A. Rossi, “Experimental researches on the role of phosphoinositide-specific phospholipase C in 4-hydroxynonenal induced exocytosis,” Cell Biochemistry and Function, vol. 21, no. 2, pp. 155–160, 2003.
- M. A. Rossi, C. Di Mauro, and M. U. Dianzani, “Experimental studies on the mechanism of phospholipase C activation by the lipid peroxidation products 4-hydroxynonenal and 2-nonenal,” International Journal of Tissue Reactions, vol. 23, no. 2, pp. 45–50, 2001.
- M. A. Rossi, C. Di Mauro, H. Esterbauer, F. Fidale, and M. U. Dianzani, “Activation of phosphoinositide-specific phospholipase C of rat neutrophils by the chemotactic aldehydes 4-hydroxy-2,3-trans-nonenal and 4-hydroxy-2,3-trans-octenal,” Cell Biochemistry and Function, vol. 12, no. 4, pp. 275–280, 1994.
- B. de Oliveira-Junior, J. Bustamante, P. E. Newburger, and A. Condino-Neto, “The human NADPH oxidase: primary and secondary defects impairing the respiratory burst function and the microbicidal ability of phagocytes,” Scandinavian Journal of Immunology, vol. 73, no. 5, pp. 420–427, 2011.
- R. S. Harry, L. A. Hiatt, D. W. Kimmel et al., “Metabolic impact of 4-hydroxynonenal on macrophage-like RAW 264.7 function and activation,” Chemical Research in Toxicology, vol. 25, no. 8, pp. 1643–1651, 2012.
- Chiarpotto, C. Domenicotti, D. Paola et al., “Regulation of rat hepatocyte protein kinase C β isoenzymes by the lipid peroxidation product 4-hydroxy-2,3-nonenal: a signaling pathway to modulate vesicular transport of glycoproteins,” Hepatology, vol. 29, no. 5, pp. 1565–1572, 1999.
- Paola, C. Domenicotti, M. Nitti et al., “Oxidative stress induces increase in intracellular amyloid β-protein production and selective activation of βI and βII PKCs in NT2 cells,” Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 268, no. 2, pp. 642–646, 2000.
- M. Marinari, M. Nitti, M. A. Pronzato, and C. Domenicotti, “Role of PKC-dependent pathways in HNE-induced cell protein transport and secretion,” Molecular Aspects of Medicine, vol. 24, no. 4-5, pp. 205–211, 2003.
- M. Nitti, C. Domenicotti, C. D'Abramo et al., “Activation of PKC-β isoforms mediates HNE-induced MCP-1 release by macrophages,” Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 294, no. 3, pp. 547–552, 2002.
- V. Ramana, A. A. Fadl, R. Tammali, A. B. M. Reddy, A. K. Chopra, and S. K. Srivastava, “Aldose reductase mediates the lipopolysaccharide-induced release of inflammatory mediators in RAW264.7 murine macrophages,” Journal of Biological Chemistry, vol. 281, no. 44, pp. 33019–33029, 2006.
- M. Dodson, V. Darley-Usmar, and J. Zhang, “Cellular metabolic and autophagic pathways: traffic control by redox signaling,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 63, pp. 207–221, 2013.
- B. G. Hill, P. Haberzettl, Y. Ahmed, S. Srivastava, and A. Bhatnagar, “Unsaturated lipid peroxidation-derived aldehydes activate autophagy in vascular smooth-muscle cells,” Biochemical Journal, vol. 410, no. 3, pp. 525–534, 2008.
- Haberzettl and B. G. Hill, “Oxidized lipids activate autophagy in a JNK-dependent manner by stimulating the endoplasmic reticulum stress response,” Redox Biology, vol. 1, no. 1, pp. 56–64, 2013.
- M. Dodson, Q. Liang, M. S. Johnson et al., “Inhibition of glycolysis attenuates 4-hydroxynonenal-dependent autophagy and exacerbates apoptosis in differentiated SH-SY5Y neuroblastoma cells,” Autophagy, vol. 9, no. 12, pp. 1996–2008, 2013.
- T. U. Krohne, N. K. Stratmann, J. Kopitz, and F. G. Holz, “Effects of lipid peroxidation products on lipofuscinogenesis and autophagy in human retinal pigment epithelial cells,” Experimental Eye Research, vol. 90, no. 3, pp. 465–471, 2010.
- Fyhrquist, O. Saijonmaa, and T. Strandberg, “The roles of senescence and telomere shortening in cardiovascular disease,” Nature Reviews Cardiology, vol. 10, no. 5, pp. 274–283, 2013.
- L. Olive, “Endogenous DNA breaks: gammaH2AX and the role of telomeres,” Aging, vol. 1, no. 2, pp. 154–156, 2009.
- C. Günes and K. L. Rudolph, “The role of telomeres in stem cells and cancer,” Cell, vol. 152, no. 3, pp. 390–393, 2013.
- Argüelles, A. Machado, and A. Ayala, “Adduct formation of 4-hydroxynonenal and malondialdehyde with elongation factor-2 in vitro and in vivo,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 47, no. 3, pp. 324–330, 2009.
- C. Wang, M. Maddick, S. Miwa et al., “Adult-onset, short-term dietary restriction reduces cell senescence in mice,” Aging, vol. 2, no. 9, pp. 555–566, 2010.
- Nelson, J. Wordsworth, C. Wang et al., “A senescent cell bystander effect: senescence-induced senescence,” Aging Cell, vol. 11, no. 2, pp. 345–349, 2012.
- Voghel, N. Thorin-Trescases, N. Farhat et al., “Chronic treatment with N-acetyl-cystein delays cellular senescence in endothelial cells isolated from a subgroup of atherosclerotic patients,” Mechanisms of Ageing and Development, vol. 129, no. 5, pp. 261–270, 2008.
- Pizzimenti, F. Briatore, S. Laurora et al., “4-Hydroxynonenal inhibits telomerase activity and hTERT expression in human leukemic cell lines,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 40, no. 9, pp. 1578–1591, 2006.
- Pizzimenti, E. Menegatti, D. Berardi et al., “4-Hydroxynonenal, a lipid peroxidation product of dietary polyunsaturated fatty acids, has anticarcinogenic properties in colon carcinoma cell lines through the inhibition of telomerase activity,” Journal of Nutritional Biochemistry, vol. 21, no. 9, pp. 818–826, 2010.
- Rufini, P. Tucci, I. Celardo, and G. Melino, “Senescence and aging: the critical roles of p53,” Oncogene, vol. 32, no. 43, pp. 5129–5143, 2013.
- Y. Qian and X. Chen, “Senescence regulation by the p53 protein family,” Methods in Molecular Biology, vol. 965, pp. 37–61, 2013.
- Sahin and R. A. DePinho, “Axis of ageing: telomeres, p53 and mitochondria,” Nature Reviews Molecular Cell Biology, vol. 13, no. 6, pp. 397–404, 2012.
- D. Liu and Y. Xu, “P53, oxidative stress, and aging,” Antioxidants and Redox Signaling, vol. 15, no. 6, pp. 1669–1678, 2011.
- Hafsi and P. Hainaut, “Redox control and interplay between p53 isoforms: roles in the regulation of basal p53 levels, cell fate, and senescence,” Antioxidants and Redox Signaling, vol. 15, no. 6, pp. 1655–1667, 2011.
- Vigneron and K. H. Vousden, “p53, ROS and senescence in the control of aging,” Aging, vol. 2, no. 8, pp. 471–474, 2010.
- E. H. Verbon, J. A. Post, and J. Boonstra, “The influence of reactive oxygen species on cell cycle progression in mammalian cells,” Gene, vol. 511, no. 1, pp. 1–6, 2012.
- Chiu and I. W. Dawes, “Redox control of cell proliferation,” Trends in Cell Biology, vol. 22, no. 11, pp. 592–601, 2012.
- S. Lim and P. Kaldis, “Cdks, cyclins and CKIs: roles beyond cell cycle regulation,” Development, vol. 140, no. 15, pp. 3079–3093, 2013.
- Barrera, S. Pizzimenti, S. Laurora, E. Moroni, B. Giglioni, and M. U. Dianzani, “4-hydroxynonenal affects pRb/E2F pathway in HL-60 human leukemic cells,” Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 295, no. 2, pp. 267–275, 2002.
- S. Pizzimenti, G. Barrera, M. U. Dianzani, and S. Brüsselbach, “Inhibition of D1, D2, and A cyclin expression in HL-60 cells by the lipid peroxydation product 4-hydroxynonenal,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 26, no. 11-12, pp. 1578–1586, 1999.
- Skorokhod, L. Caione, T. Marrocco et al., “Inhibition of erythropoiesis in malaria anemia: role of hemozoin and hemozoin-generated 4-hydroxynonenal,” Blood, vol. 116, no. 20, pp. 4328–4337, 2010.
- D. Albright, E. Klem, A. A. Shah, and P. Gallagher, “Breast cancer cell-targeted oxidative stress: enhancement of cancer cell uptake of conjugated linoleic acid, activation of p53, and inhibition of proliferation,” Experimental and Molecular Pathology, vol. 79, no. 2, pp. 118–125, 2005.
- S. B. Sunjic, A. Cipak, F. Rabuzin, R. Wildburger, and N. Zarkovic, “The influence of 4-hydroxy-2-nonenal on proliferation, differentiation and apoptosis of human osteosarcoma cells,” BioFactors, vol. 24, no. 1–4, pp. 141–148, 2005.
- Muzio, A. Trombetta, G. Martinasso, R. A. Canuto, and M. Maggiora, “Antisense oligonucleotides against aldehyde dehydrogenase 3 inhibit hepatoma cell proliferation by affecting MAP kinases,” Chemico-Biological Interactions, vol. 143-144, pp. 37–43, 2003.
- R. A. Canuto, G. Muzio, M. Ferro et al., “Inhibition of class-3 aldehyde dehydrogenase and cell growth by restored lipid peroxidation in hepatoma cell lines,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 26, no. 3-4, pp. 333–340, 1999.
- S. Pizzimenti, G. Barrera, E. Calzavara et al., “Down-regulation of Notch1 expression is involved in HL-60 cell growth inhibition induced by 4-hydroxynonenal, a product of lipid peroxidation,” Medicinal Chemistry, vol. 4, no. 6, pp. 551–557, 2008.
- S. Laurora, E. Tamagno, F. Briatore et al., “4-Hydroxynonenal modulation of p53 family gene expression in the SK-N-BE neuroblastoma cell line,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 38, no. 2, pp. 215–225, 2005.
- Barrera, S. Martinotti, V. Fazio et al., “Effect of 4-hydroxynonenal on c-myc expression,” Toxicologic Pathology, vol. 15, no. 2, pp. 238–240, 1987.
- Barrera, R. Muraca, S. Pizzimenti et al., “Inhibition of c-myc expression induced by 4-hydroxynonenal, a product of lipid peroxidation, in the HL-60 human leukemic cell line,” Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 203, no. 1, pp. 553–561, 1994.
- M. Rinaldi, G. Barrera, P. Spinsanti et al., “Growth inhibition and differentiation induction in murine erythroleukemia cells by 4-hydroxynonenal,” Free Radical Research, vol. 34, no. 6, pp. 629–637, 2001.
- G. Barrera, S. Pizzimenti, and M. U. Dianzani, “4-Hydroxynonenal and regulation of cell cycle: effects on the pRb/E2F pathway,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 37, no. 5, pp. 597–606, 2004.
- G. Barrera, S. Pizzimenti, R. Muraca et al., “Effect of 4-hydroxynonenal on cell cycle progression and expression of differentiation-associated antigens in HL-60 cells,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 20, no. 3, pp. 455–462, 1996.
- Chaudhary, R. Sharma, M. Sahu, J. K. Vishwanatha, S. Awasthi, and Y. C. Awasthi, “4-Hydroxynonenal induces G2/M phase cell cycle arrest by activation of the ataxia telangiectasia mutated and Rad3-related protein (ATR)/checkpoint kinase 1 (Chk1) signaling pathway,” Journal of Biological Chemistry, vol. 288, no. 28, pp. 20532–20546, 2013.
- X. Wang, Y. Yang, D. R. Moore, S. L. Nimmo, S. A. Lightfoot, and M. M. Huycke, “4-hydroxy-2-nonenal mediates genotoxicity and bystander effects caused by enterococcus faecalis-infected macrophages,” Gastroenterology, vol. 142, no. 3, pp. 543–551, 2012.
- Pettazzoni, S. Pizzimenti, C. Toaldo et al., “Induction of cell cycle arrest and DNA damage by the HDAC inhibitor panobinostat (LBH589) and the lipid peroxidation end product 4-hydroxynonenal in prostate cancer cells,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 50, no. 2, pp. 313–322, 2011.
- Z. F. Peng, C. H. V. Koh, Q. T. Li et al., “Deciphering the mechanism of HNE-induced apoptosis in cultured murine cortical neurons: transcriptional responses and cellular pathways,” Neuropharmacology, vol. 53, no. 5, pp. 687–698, 2007.
- T.-J. Lee, J.-T. Lee, S.-K. Moon, C.-H. Kim, J.-W. Park, and T. K. Kwon, “Age-related differential growth rate and response to 4-hydroxynonenal in mouse aortic smooth muscle cells,” International Journal of Molecular Medicine, vol. 17, no. 1, pp. 29–35, 2006.
- Kakishita and Y. Hattori, “Vascular smooth muscle cell activation and growth by 4-hydroxynonenal,” Life Sciences, vol. 69, no. 6, pp. 689–697, 2001.
- Tammali, A. Saxena, S. K. Srivastava, and K. V. Ramana, “Aldose reductase regulates vascular smooth muscle cell proliferation by modulating G1/S phase transition of cell cycle,” Endocrinology, vol. 151, no. 5, pp. 2140–2150, 2010.
- C.-D. Huang, H.-H. Chen, C.-H. Wang et al., “Human neutrophil-derived elastase induces airway smooth muscle cell proliferation,” Life Sciences, vol. 74, no. 20, pp. 2479–2492, 2004.
- Pizzimenti, C. Toaldo, P. Pettazzoni, M. U. Dianzani, and G. Barrera, “The “two-faced” effects of reactive oxygen species and the lipid peroxidation product 4-hydroxynonenal in the hallmarks of cancer,” Cancers, vol. 2, no. 2, pp. 338–363, 2010.
- Trachootham, J. Alexandre, and P. Huang, “Targeting cancer cells by ROS-mediated mechanisms: a radical therapeutic approach?” Nature Reviews Drug Discovery, vol. 8, no. 7, pp. 579–591, 2009.
- Pelicano, D. Carney, and P. Huang, “ROS stress in cancer cells and therapeutic implications,” Drug Resistance Updates, vol. 7, no. 2, pp. 97–110, 2004.
- O. Hileman, J. Liu, M. Albitar, M. J. Keating, and P. Huang, “Intrinsic oxidative stress in cancer cells: a biochemical basis for therapeutic selectivity,” Cancer Chemotherapy and Pharmacology, vol. 53, no. 3, pp. 209–219, 2004.
- Chaudhary, R. Sharma, A. Sharma et al., “Mechanisms of 4-hydroxy-2-nonenal induced pro- and anti-apoptotic signaling,” Biochemistry, vol. 49, no. 29, pp. 6263–6275, 2010.
- R. M. Locksley, N. Killeen, and M. J. Lenardo, “The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology,” Cell, vol. 104, no. 4, pp. 487–501, 2001.
- Elmore, “Apoptosis: a review of programmed cell death,” Toxicologic Pathology, vol. 35, no. 4, pp. 495–516, 2007.
- L. Franklin, “Redox regulation of the intrinsic pathway in neuronal apoptosis,” Antioxidants and Redox Signaling, vol. 14, no. 8, pp. 1437–1448, 2011.
- S. Haupt, M. Berger, Z. Goldberg, and Y. Haupt, “Apoptosis—the p53 network,” Journal of Cell Science, vol. 116, no. 20, pp. 4077–4085, 2003.
- S. O. Abarikwu, A. B. Pant, and E. O. Farombi, “4-hydroxynonenal induces mitochondrial-mediated apoptosis and oxidative stress in SH-SY5Y human neuronal cells,” Basic and Clinical Pharmacology and Toxicology, vol. 110, no. 5, pp. 441–448, 2012.
- Sharma, R. Sharma, P. Chaudhary et al., “4-hydroxynonenal induces p53-mediated apoptosis in retinal pigment epithelial cells,” Archives of Biochemistry and Biophysics, vol. 480, no. 2, pp. 85–94, 2008.
- R. Sharma, A. Sharma, S. Dwivedi, P. Zimniak, S. Awasthi, and Y. C. Awasthi, “4-hydroxynonenal self-limits Fas-mediated DISC-independent apoptosis by promoting export of Daxx from the nucleus to the cytosol and its binding to Fas,” Biochemistry, vol. 47, no. 1, pp. 143–156, 2008.
- Vaillancourt, H. Fahmi, Q. Shi et al., “4-hydroxynonenal induces apoptosis in human osteoarthritic chondrocytes: the protective role of glutathione-S-transferase,” Arthritis Research and Therapy, vol. 10, no. 5, article R107, 2008.
- Y. C. Awasthi, R. Sharma, A. Sharma et al., “Self-regulatory role of 4-hydroxynonenal in signaling for stress-induced programmed cell death,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 45, no. 2, pp. 111–118, 2008.
- Doorn and D. R. Petersen, “Covalent modification of amino acid nucleophiles by the lipid peroxidation products 4-hydroxy-2-nonenal and 4-oxo-2-nonenal,” Chemical Research in Toxicology, vol. 15, no. 11, pp. 1445–1450, 2002.
- M. Sayre, D. Lin, Q. Yuan, X. Zhu, and X. Tang, “Protein adducts generated from products of lipid oxidation: focus on HNE and ONE,” Drug Metabolism Reviews, vol. 38, no. 4, pp. 651–675, 2006.
- A. Monroy, J. A. Doorn, and D. L. Roman, “Modification and functional inhibition of regulator of G-protein signaling 4 (RGS4) by 4-Hydroxy-2-nonenal,” Chemical Research in Toxicology, vol. 26, no. 12, pp. 1832–1839, 2013.
- Poli, R. J. Schaur, W. G. Siems, and G. Leonarduzzi, “4-hydroxynonenal: a membrane lipid oxidation product of medicinal interest,” Medicinal Research Reviews, vol. 28, no. 4, pp. 569–631, 2008.
- S. Choudhury, J. Pan, S. Amin, F.-L. Chung, and R. Roy, “Repair kinetics of trans-4-Hydroxynonenal-induced cyclic 1,N2-propanodeoxyguanine DNA adducts by human cell nuclear extracts,” Biochemistry, vol. 43, no. 23, pp. 7514–7521, 2004.
- S. Choudhury, M. Dyba, J. Pan, R. Roy, and F. L. Chung, “Repair kinetics of acrolein- and (E)-4-hydroxy-2-nonenal-derived DNA adducts in human colon cell extracts,” Mutation Research, vol. 751-752, pp. 15–23, 2013.
- Gros, A. A. Ishchenko, and M. Saparbaev, “Enzymology of repair of etheno-adducts,” Mutation Research: Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, vol. 531, no. 1-2, pp. 219–229, 2003.
- Nair, P. Srivatanakul, C. Haas et al., “High urinary excretion of lipid peroxidation-derived DNA damage in patients with cancer-prone liver diseases,” Mutation Research: Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, vol. 683, no. 1-2, pp. 23–28, 2010.
- Nair, F. Gansauge, H. Beger, P. Dolara, G. Winde, and H. Bartsch, “Increased etheno-DNA adducts in affected tissues of patients suffering from Crohn's disease, ulcerative colitis, and chronic pancreatitis,” Antioxidants and Redox Signaling, vol. 8, no. 5-6, pp. 1003–1010, 2006.
- S. Richard and J. Lewis, Hazardous Chemicals Desk Reference, John Wiley & Sons, 2008.
- Ayala, J. Parrado, M. Bougria, and A. Machado, “Effect of oxidative stress, produced by cumene hydroperoxide, on the various steps of protein synthesis. Modifications of elongation factor-2,” Journal of Biological Chemistry, vol. 271, no. 38, pp. 23105–23110, 1996.
- Parrado, M. Bougria, A. Ayala, A. Castaño, and A. Machado, “Effects of aging on the various steps of protein synthesis: fragmentation of elongation factor 2,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 26, no. 3-4, pp. 362–370, 1999.
- Parrado, M. Bougria, A. Ayala, and A. MacHado, “Induced mono-(ADP)-ribosylation of rat liver cytosolic proteins by lipid peroxidant agents,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 26, no. 9-10, pp. 1079–1084, 1999.
- Parrado, E. H. Absi, A. Machado, and A. Ayala, “‘In vitro’ effect of cumene hydroperoxide on hepatic elongation factor-2 and its protection by melatonin,” Biochimica et Biophysica Acta: General Subjects, vol. 1624, no. 1–3, pp. 139–144, 2003.
- S. Argüelles, A. Machado, and A. Ayala, “‘In vitro’ effect of lipid peroxidation metabolites on elongation factor-2,” Biochimica et Biophysica Acta: General Subjects, vol. 1760, no. 3, pp. 445–452, 2006.
- S. Arguelles, M. Cano, A. Machado, and A. Ayala, “Effect of aging and oxidative stress on elongation factor-2 in hypothalamus and hypophysis,” Mechanisms of Ageing and Development, vol. 132, no. 1-2, pp. 55–64, 2011.
- S. Argüelles, M. F. Muñoz, M. Cano, A. Machado, and A. Ayala, “In vitro and in vivo protection by melatonin against the decline of elongation factor-2 caused by lipid peroxidation: preservation of protein synthesis,” Journal of Pineal Research, vol. 53, no. 1, pp. 1–10, 2012.
- S. Argüelles, A. Machado, and A. Ayala, “'In vitro' protective effect of a hydrophilic vitamin E analogue on the decrease in levels of elongation factor 2 in conditions of oxidative stress,” Gerontology, vol. 53, no. 5, pp. 282–288, 2007.
- S. Arguelles, M. Cano, A. Machado, and A. Ayala, “Comparative study of the In Vitro protective effects of several antioxidants on elongation factor 2 under oxidative stress conditions,” Bioscience, Biotechnology and Biochemistry, vol. 74, no. 7, pp. 1373–1379, 2010.
- S. Argüelles, S. Camandola, E. R. Hutchison, R. G. Cutler, A. Ayala, and M. P. Mattson, “Molecular control of the amount, subcellular location, and activity state of translation elongation factor 2 in neurons experiencing stress,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 61, pp. 61–71, 2013.
- S. Argüelles, S. Camandola, R. G. Cutler, A. Ayala, and M. P. Mattson, “Elongation factor 2 diphthamide is critical for translation of two IRES-dependent protein targets, XIAP and FGF2, under oxidative stress conditions,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 67, pp. 131–138, 2013.
- Y. G. Aboua, N. Brooks, R. Z. Mahfouz, A. Agarwal, and S. S. du Plessis, “A red palm oil diet can reduce the effects of oxidative stress on rat spermatozoa,” Andrologia, vol. 44, supplement 1, pp. 32–40, 2012.
- R. Kumar and M. Muralidhara, “Induction of oxidative stress by organic hydroperoxides in testis and epididymal sperm of rats in vivo,” Journal of Andrology, vol. 28, no. 1, pp. 77–85, 2007.
- S. Chan, N. Shangari, J. X. Wilson, H. Chan, R. F. Butterworth, and P. J. O'Brien, “The biosynthesis of ascorbate protects isolated rat hepatocytes from cumene hydroperoxide-mediated oxidative stress,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 38, no. 7, pp. 867–873, 2005.
- Shvedova, E. R. Kisin, A. R. Murray et al., “Antioxidant balance and free radical generation in vitamin E-deficient mice after dermal exposure to cumene hydroperoxide,” Chemical Research in Toxicology, vol. 15, no. 11, pp. 1451–1459, 2002.
- Alam, M. Iqbal, M. Saleem, S.-U. Ahmed, and S. Sultana, “Myrica nagi attenuates cumene hydroperoxide-induced cutaneous oxidative stress and toxicity in Swiss albino mice,” Pharmacology and Toxicology, vol. 86, no. 5, pp. 209–214, 2000.
- Jamal, A. Masood, R. Belcastro et al., “Lipid hydroperoxide formation regulates postnatal rat lung cell apoptosis and alveologenesis,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 55, pp. 83–92, 2013.
- Hong, C. H. Rhee, N. H. Won, H. D. Choi, and K. W. Lee, “Protective effect of 70% ethanolic extract of Lindera obtusiloba Blume on tert-butyl hydroperoxide-induced oxidative hepatotoxicity in rats,” Food and Chemical Toxicology, vol. 53, pp. 214–220, 2013.
- M. Oh, Y. S. Jung, B. S. Jeon et al., “Evaluation of hepatotoxicity and oxidative stress in rats treated with tert-butyl hydroperoxide,” Food and Chemical Toxicology, vol. 50, no. 5, pp. 1215–1221, 2012.
- M.-K. Kim, H.-S. Lee, E.-J. Kim et al., “Protective effect of aqueous extract of Perilla frutescens on tert-butyl hydroperoxide-induced oxidative hepatotoxicity in rats,” Food and Chemical Toxicology, vol. 45, no. 9, pp. 1738–1744, 2007.
- Kaur, G. Kaur, and M. P. Bansal, “Tertiary-butyl hydroperoxide induced oxidative stress and male reproductive activity in mice: role of transcription factor NF-κB and testicular antioxidant enzymes,” Reproductive Toxicology, vol. 22, no. 3, pp. 479–484, 2006.
- Liu, J. M. Wang, C. Y. Chu, M. T. Cheng, and T. H. Tseng, “In vivo protective effect of protocatechuic acid on tert-butyl hydroperoxide-induced rat hepatotoxicity,” Food and Chemical Toxicology, vol. 40, no. 5, pp. 635–641, 2002.
- S. Hix, M. B. Kadiiska, R. P. Mason, and O. Augusto, “In vivo metabolism of tert-Butyl hydroperoxide to methyl radicals. EPR spin-trapping and DNA methylation studies,” Chemical Research in Toxicology, vol. 13, no. 10, pp. 1056–1064, 2000.
- Q. Ma, J. Ding, L. Zhang, and C. M. Liu, “Hepatoprotective properties of sesamin against CCl4 induced oxidative stress-mediated apoptosis in mice via JNK pathway,” Food and Chemical Toxicology, vol. 64, pp. 41–48, 2013.
- Y. H. Yeh, Y. L. Hsieh, and Y. T. Lee, “Effects of yam peel extract against carbon tetrachloride-induced hepatotoxicity in rats,” Journal of Agricultural and Food Chemistry, vol. 61, no. 30, pp. 7387–7396, 2013.
- Knockaert, A. Berson, C. Ribault et al., “Carbon tetrachloride-mediated lipid peroxidation induces early mitochondrial alterations in mouse liver,” Laboratory Investigation, vol. 92, no. 3, pp. 396–410, 2012.
- J.-H. Choi, D.-W. Kim, N. Yun et al., “Protective effects of hyperoside against carbon tetrachloride-induced liver damage in mice,” Journal of Natural Products, vol. 74, no. 5, pp. 1055–1060, 2011.
- H.-Y. Kim, J.-K. Kim, J.-H. Choi et al., “Hepatoprotective effect of pinoresinol on carbon tetrachloride-induced hepatic damage in mice,” Journal of Pharmacological Sciences, vol. 112, no. 1, pp. 105–112, 2010.
- Wang, W. Wei, N.-P. Wang et al., “Melatonin ameliorates carbon tetrachloride-induced hepatic fibrogenesis in rats via inhibition of oxidative stress,” Life Sciences, vol. 77, no. 15, pp. 1902–1915, 2005.
- Lugo-Huitrón, P. Ugalde Muñiz, B. Pineda, J. Pedraza-Chaverrí, C. Ríos, and V. Pérez-de la Cruz, “Quinolinic acid: an endogenous neurotoxin with multiple targets,” Oxidative Medicine and Cellular Longevity, vol. 2013, Article ID 104024, 14 pages, 2013.
- Maldonado, V. Pérez-De La Cruz, M. Torres-Ramos et al., “Selenium-induced antioxidant protection recruits modulation of thioredoxin reductase during excitotoxic/pro-oxidant events in the rat striatum,” Neurochemistry International, vol. 61, no. 2, pp. 195–206, 2012.
- Sreekala and M. Indira, “Impact of co administration of selenium and quinolinic acid in the rat's brain,” Brain Research, vol. 1281, pp. 101–107, 2009.
- K. Ryu, H. B. Choi, and J. G. McLarnon, “Peripheral benzodiazepine receptor ligand PK11195 reduces microglial activation and neuronal death in quinolinic acid-injected rat striatum,” Neurobiology of Disease, vol. 20, no. 2, pp. 550–561, 2005.
- J. I. Rossato, G. Zeni, C. F. Mello, M. A. Rubin, and J. B. T. Rocha, “Ebselen blocks the quinolinic acid-induced production of thiobarbituric acid reactive species but does not prevent the behavioral alterations produced by intra-striatal quinolinic acid administration in the rat,” Neuroscience Letters, vol. 318, no. 3, pp. 137–140, 2002.
- Santamaría, M. E. Jiménez-Capdeville, A. Camacho, E. Rodríguez-Martínez, A. Flores, and S. Galván-Arzate, “In vivo hydroxyl radical formation after quinolinic acid infusion into rat corpus striatum,” NeuroReport, vol. 12, no. 12, pp. 2693–2696, 2001.
- Rodríguez-Martínez, A. Camacho, P. D. Maldonado et al., “Effect of quinolinic acid on endogenous antioxidants in rat corpus striatum,” Brain Research, vol. 858, no. 2, pp. 436–439, 2000.
- Jomova and M. Valko, “Advances in metal-induced oxidative stress and human disease,” Toxicology, vol. 283, no. 2-3, pp. 65–87, 2011.
- Boveris, R. Musacco-Sebio, N. Ferrarotti et al., “The acute toxicity of iron and copper: biomolecule oxidation and oxidative damage in rat liver,” Journal of Inorganic Biochemistry, vol. 116, pp. 63–69, 2012.
- Özcelik, H. Uzun, and M. Naziroglu, “N-acetylcysteine attenuates copper overload-induced oxidative injury in brain of rat,” Biological Trace Element Research, vol. 147, no. 1–3, pp. 292–298, 2012.
- Alexandrova, L. Petrov, A. Georgieva et al., “Effect of copper intoxication on rat liver proteasome activity: relationship with oxidative stress,” Journal of Biochemical and Molecular Toxicology, vol. 22, no. 5, pp. 354–362, 2008.
- Scharf and L. D. Trombetta, “The effects of the wood preservative copper dimethyldithiocarbamate in the hippocampus of maternal and newborn Long-Evans rats,” Toxicology Letters, vol. 174, no. 1-3, pp. 117–124, 2007.
- Parveen, M. R. Khan, and W. A. Siddiqui, “Pycnogenol prevents potassium dichromate (K2Cr2O7)-induced oxidative damage and nephrotoxicity in rats,” Chemico-Biological Interactions, vol. 181, no. 3, pp. 343–350, 2009.
- Kotyzova, A. Hodková, M. Bludovská, and V. Eybl, “Effect of chromium (VI) exposure on antioxidant defense status and trace element homeostasis in acute experiment in rat,” Toxicology and Industrial Health. In press.
- Karaca and G. Eraslan, “The effects of flaxseed oil on cadmium-induced oxidative stress in rats,” Biological Trace Element Research, vol. 155, no. 3, pp. 423–430, 2013.
- Chen, R. Zhang, W. Li et al., “The protective effect of grape seed procyanidin extract against cadmium-induced renal oxidative damage in mice,” Environmental Toxicology and Pharmacology, vol. 36, no. 3, pp. 759–768, 2013.
- Leelavinothan and S. Kalist, “Beneficial effect of hesperetin on cadmium induced oxidative stress in rats: an in vivo and in vitro study,” European Review for Medical and Pharmacological Sciences, vol. 15, no. 9, pp. 992–1002, 2011.
- Ognjanović, S. D. Marković, N. Z. Ethordević, I. S. Trbojević, A. S. Stajn, and Z. S. Saicić, “Cadmium-induced lipid peroxidation and changes in antioxidant defense system in the rat testes: protective role of coenzyme Q(10) and vitamin E,” Reproductive Toxicology, vol. 29, no. 2, pp. 191–197, 2010.
- K. Amudha and L. Pari, “Beneficial role of naringin, a flavanoid on nickel induced nephrotoxicity in rats,” Chemico-Biological Interactions, vol. 193, no. 1, pp. 57–64, 2011.
- Pari and K. Amudha, “Hepatoprotective role of naringin on nickel-induced toxicity in male Wistar rats,” European Journal of Pharmacology, vol. 650, no. 1, pp. 364–370, 2011.
- Scibior, D. Gołębiowska, and I. Niedźwiecka, “Magnesium can protect against vanadium-induced lipid peroxidation in the hepatic tissue,” Oxidative Medicine and Cellular Longevity, vol. 2013, Article ID 802734, 11 pages, 2013.
- Ścibior, H. Zaporowska, and I. Niedźwiecka, “Lipid peroxidation in the kidney of rats treated with V and/or Mg in drinking water,” Journal of Applied Toxicology, vol. 30, no. 5, pp. 487–496, 2010.
- Ścibior, H. Zaporowska, J. Ostrowski, and A. Banach, “Combined effect of vanadium(V) and chromium(III) on lipid peroxidation in liver and kidney of rats,” Chemico-Biological Interactions, vol. 159, no. 3, pp. 213–222, 2006.
- Martins, N. T. C. Pessano, L. Leal et al., “Protective effect of Melissa officinalis aqueous extract against Mn-induced oxidative stress in chronically exposed mice,” Brain Research Bulletin, vol. 87, no. 1, pp. 74–79, 2012.
- Y. Chtourou, H. Fetoui, M. Sefi et al., “Silymarin, a natural antioxidant, protects cerebral cortex against manganese-induced neurotoxicity in adult rats,” BioMetals, vol. 23, no. 6, pp. 985–996, 2010.
- T. Chen, G. W. Cheng, C. C. Lin, B. H. Chen, and Y. L. Huang, “Effects of acute manganese chloride exposure on lipid peroxidation and alteration of trace metals in rat brain,” Biological Trace Element Research, vol. 110, no. 2, pp. 163–178, 2006.
- Salama, H. A. Omar, I. A. Maghrabi, M. S. Alsaeed, and A. E. El-Tarras, “Iron supplementation at high altitudes induces inflammation and oxidative injury to lung tissues in rats,” Toxicology and Applied Pharmacology, vol. 274, no. 1, pp. 1–6, 2014.
- Kim, H. D. Paik, Y. C. Yoon, and E. Park, “Whey protein inhibits iron overload-induced oxidative stress in rats,” Journal of Nutritional Science and Vitaminology, vol. 59, no. 3, pp. 198–205, 2013.
- F. Arruda, S. F. Arruda, N. A. Campos, F. F. de Valencia, and E. M. de Siqueira, “Dietary iron concentration may influence aging process by altering oxidative stress in tissues of adult rats,” PloS ONE, vol. 8, no. 4, Article ID e61058, 2013.
- H. C. Yu, S. F. Feng, P. L. Chao, and A. M. Y. Lin, “Anti-inflammatory effects of pioglitazone on iron-induced oxidative injury in the nigrostriatal dopaminergic system,” Neuropathology and Applied Neurobiology, vol. 36, no. 7, pp. 612–622, 2010.
- Oktar, Z. Yönden, M. Aydin, S. Ilhan, E. Alçin, and O. H. Oztürk, “Protective effects of caffeic acid phenethyl ester on iron-induced liver damage in rats,” Journal of Physiology and Biochemistry, vol. 65, no. 4, pp. 339–344, 2009.
- Kokoszko, J. Dabrowski, A. Lewiński, and M. Karbownik-Lewińska, “Protective effects of GH and IGF-I against iron-induced lipid peroxidation in vivo,” Experimental and Toxicologic Pathology, vol. 60, no. 6, pp. 453–458, 2008.
- S. Maharaj, H. Maharaj, S. Daya, and B. D. Glass, “Melatonin and 6-hydroxymelatonin protect against iron-induced neurotoxicity,” Journal of Neurochemistry, vol. 96, no. 1, pp. 78–81, 2006.
- Morales, Y. Yamaguchi, K. Murakami, N. Kosem, and H. Utsumi, “Hepatic reduction of carbamoyl-PROXYL in ferric nitrilotriacetate induced iron overloaded mice: an in vivo ESR study,” Biological and Pharmaceutical Bulletin, vol. 35, no. 7, pp. 1035–1040, 2012.
- Völkel, R. Alvarez-Sánchez, I. Weick, A. Mally, W. Dekant, and A. Pähler, “Glutathione conjugates of 4-hydroxy-2(E)-nonenal as biomarkers of hepatic oxidative stress-induced lipid peroxidation in rats,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 38, no. 11, pp. 1526–1536, 2005.
- Eybl, D. Kotyzová, P. Černá, and J. Koutenský, “Effect of melatonin, curcumin, quercetin, and resveratrol on acute ferric nitrilotriacetate (Fe-NTA)-induced renal oxidative damage in rat,” Human and Experimental Toxicology, vol. 27, no. 4, pp. 347–353, 2008.
Peroxide hóa lipid: Tổng hợp, chuyển hóa và vai trò tín hiệu của Malondialdehyde và 4-Hydroxy-2-Nonenal
Reviewed by Khoa học đời sống
on
tháng 4 25, 2020
Rating:
Reviewed by Khoa học đời sống
on
tháng 4 25, 2020
Rating: